Система комплемента представляет собой сложную каскадную систему белков плазмы, участвующую в неспецифической защите организма и в модуляции иммунного ответа. Основная функция комплемента заключается в распознавании и уничтожении чужеродных клеток, микроорганизмов, а также в опсонизации и воспалительной реакции.
Комплемент состоит из более чем 30 белков плазмы, включая белки сыворотки (C1–C9), факторы активации (например, фактор B, фактор D), регуляторные белки (C1-инхибитор, фактор H, фактор I) и рецепторные белки на поверхности клеток-мишеней. Большинство компонентов синтезируются печенью, хотя часть образуется макрофагами и эндотелиальными клетками.
Белки комплемента обычно циркулируют в плазме в неактивной форме (зимогены). Активация системы приводит к последовательному протеолитическому расщеплению компонентов и формированию активных ферментных комплексов.
Система комплемента может активироваться тремя основными путями:
1. Классический путь Запускается связыванием комплекса антиген-антитело с компонентом C1 (C1q, C1r, C1s). Последовательно активируются C4 и C2, образуя C3-конвертазу (C4b2a), которая расщепляет C3 на C3a и C3b.
2. Лектиновый путь Опосредован связыванием манноз-связывающего лектина (MBL) с углеводными структурами на поверхности микроорганизмов. Далее активируются MBL-ассоциированные сериновые протеазы (MASP-1 и MASP-2), которые катализируют образование C3-конвертазы аналогично классическому пути.
3. Альтернативный путь Самоподдерживающийся механизм, активирующийся спонтанной гидролизой C3 (tick-over). C3b связывается с фактором B и расщепляется фактором D, образуя альтернативную C3-конвертазу (C3bBb). Этот путь усиливает сигнал активации других путей и обеспечивает быстрый ответ на патогены.
1. Опсонизация C3b и C4b покрывают поверхность микроорганизмов, облегчая их захват фагоцитами через рецепторы CR1. Это увеличивает эффективность фагоцитоза и ускоряет удаление чужеродных агентов.
2. Воспалительная реакция Малые фрагменты C3a, C4a и C5a являются анафилатоксинами, способными вызывать дегрануляцию тучных клеток, высвобождение гистамина и привлечение лейкоцитов к месту воспаления. C5a — один из наиболее сильных хемоаттрактантов нейтрофилов.
3. Лизис клеток Комплекс атаки на мембрану (MAC), состоящий из C5b, C6, C7, C8 и нескольких молекул C9, формирует пору в мембране целевой клетки, приводя к её осмотическому лизису. Этот механизм особенно важен при уничтожении бактерий с тонкой клеточной стенкой.
Система комплемента обладает множеством ингибиторов для предотвращения аутоиммунного повреждения. Ключевыми регуляторами являются:
Недостаточность регуляторных белков может приводить к аутоиммунным заболеваниям, таким как наследственный ангионевротический отёк или системная красная волчанка.
Гиперактивация или дефекты компонентов комплемента ассоциированы с разнообразными заболеваниями. Избыточная активация способствует развитию воспалительных процессов, сепсиса, ишемико-реперфузионного повреждения тканей. Недостаточность, напротив, приводит к повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям, особенно к Neisseria spp.
Комплемент служит мишенью для фармакологического вмешательства. Ингибиторы C5 (например, экулизумаб) используются при гемолитико-уремическом синдроме и пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Исследование активности комплемента применяется для диагностики аутоиммунных заболеваний и мониторинга воспалительных состояний.
Система комплемента является ключевым элементом иммунной защиты, обеспечивая интеграцию неспецифических и специфических механизмов иммунитета, а её нарушение сопровождается широким спектром патологических состояний.