Свободные радикалы — это химические частицы, содержащие один или несколько неспаренных электронов на внешней орбитали. Наличие неспаренного электрона делает их высокореактивными, способными инициировать цепные реакции окисления органических и неорганических молекул. Основные типы свободных радикалов, участвующих в биохимических процессах, включают радикалы кислорода (ROS), азота (RNS), сульфурные и углеродные радикалы. Наиболее изученными являются супероксид-анион (O₂•⁻), гидроксил-радикал (•OH), пероксид водорода (H₂O₂) и оксид азота (NO•).
Источники свободных радикалов можно разделить на эндогенные и экзогенные. Эндогенные источники включают митохондриальный дыхательный цепной транспорт, пероксисомальные процессы, цитохром P450-зависимые реакции, воспалительные реакции с участием нейтрофилов и макрофагов. Экзогенные источники включают ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, токсические химические вещества, загрязнители окружающей среды, курение и лекарственные препараты с окислительными свойствами.
Свободные радикалы способны повреждать все основные классы биомолекул: липиды, белки, нуклеиновые кислоты.
Липидная пероксидация — это процесс, при котором радикалы инициируют окисление полиеновых жирных кислот клеточных мембран. Механизм включает три стадии: инициацию, распространение и терминацию. Инициация начинается с образования липидного радикала (L•) под действием •OH или O₂•⁻. Радикал взаимодействует с кислородом, формируя пероксильный радикал (LOO•), который способен атаковать соседние липиды, вызывая каскадное повреждение мембраны. Конечные продукты — малондиальдегид (MDA), 4-гидроксиноненаль (4-HNE) — обладают токсичностью и могут модифицировать белки и ДНК.
Окислительное повреждение белков проявляется через модификацию боковых цепей аминокислот, образование углеродно-углеродных и дисульфидных перекрестных связей, протеолиз. Это приводит к потере ферментативной активности, нарушению структуры белковых комплексов и повышенной агрегации, характерной для стареющих тканей.
Окислительные модификации нуклеиновых кислот включают образование 8-оксогуанина, разрыв цепей ДНК, образование межцепочечных сшивок. Эти повреждения могут инициировать мутации, способствовать апоптозу или некрозу клеток, а также нарушать репликацию и транскрипцию.
Митохондрии являются основным эндогенным источником ROS. Дисфункция митохондрий, характерная для стареющих клеток, сопровождается увеличением утечки электронов из дыхательной цепи на кислород с формированием супероксид-анионов. Это усиливает окислительный стресс и запускает порочный круг повреждения: ROS повреждают мембраны митохондрий, ухудшают функции комплексов дыхательной цепи и повышают дальнейшее образование радикалов.
Митохондриальная дисфункция связывается с накоплением повреждённой ДНК, снижением биогенеза митохондрий и активизацией апоптозных сигналов. В целом, нарушенная митохондриальная функция является ключевым компонентом старения клеток.
Свободные радикалы участвуют в модуляции клеточной сигнализации. ROS способны активировать транскрипционные факторы, такие как NF-κB и AP-1, что приводит к усилению экспрессии провоспалительных цитокинов. Одновременно ROS регулируют активность MAP-киназ, PI3K/AKT и других сигнальных каскадов, влияя на клеточную пролиферацию, дифференцировку и смерть.
Окислительный стресс также индуцирует сенесценцию клеток через активацию p53/p21 и p16INK4a/Rb путей. Сенесцентные клетки характеризуются секреторным фенотипом SASP, выделяющим воспалительные медиаторы, которые создают локальный и системный эффект ускоренного старения тканей.
Для нейтрализации свободных радикалов клетки используют сложные антиоксидантные системы:
Эффективность антиоксидантных систем уменьшается с возрастом, что способствует накоплению окислительных повреждений и проявлению фенотипа старения.
Накопление ROS и связанных окислительных повреждений приводит к структурным и функциональным изменениям тканей:
Кумулятивное действие ROS является одним из ключевых факторов возрастных изменений, интегрируя митохондриальную дисфункцию, сенесценцию, воспаление и клеточную гибель в единый механизм старения.
Для оценки роли свободных радикалов в старении используются биохимические маркеры:
Эти маркеры позволяют количественно оценить уровень окислительного стресса и выявить корреляцию между ROS и возрастными изменениями на клеточном и тканевом уровнях.