Метаболизм лекарственных веществ в печени

Основные механизмы метаболизма

Печень является центральным органом биотрансформации лекарственных веществ, обеспечивая их детоксикацию и подготовку к выведению из организма. Метаболизм лекарств подразделяется на два основных этапа: фазу I (функционализация) и фазу II (конъюгация).

Фаза I включает реакции окисления, восстановления и гидролиза, которые приводят к введению или раскрытию функциональных групп (–OH, –NH₂, –SH, –COOH). Главной ролью этой фазы является увеличение полярности молекулы и подготовка к последующей конъюгации. Основными ферментными системами являются цитохромы P450 (CYP) — гепатоцитарные мембранные ферменты эндоплазматического ретикулума, обеспечивающие каталитическое окисление широкого спектра ксенобиотиков. CYP-системы обладают высокой специфичностью по субстрату, однако демонстрируют значительную вариабельность активности под влиянием генетических факторов, лекарственной индуцируемости и ингибирования.

Фаза II заключается в присоединении гидрофильных молекул к полярным группам лекарственного вещества, что значительно увеличивает его водорастворимость и облегчает экскрецию с желчью или мочой. Основные реакции включают глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, метилирование и конъюгацию с глутатионом. Ферменты этой фазы располагаются в цитозоле гепатоцитов и проявляют более низкую вариабельность по сравнению с CYP.

Ключевые ферментные системы

1. Цитохром P450 (CYP)

   • Основные изоферменты: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
   • CYP3A4 метаболизирует около 50% всех лекарственных веществ.
   • Реакции включают гидроксилирование, N- и O-деметилирование, эпоксидирование.
   • Активность регулируется эндогенными факторами (гормоны, возраст) и внешними (лекарственные взаимодействия, пищевые ингибиторы/индукторы).

2. Флавинзависимые монооксигеназы (FMO)

   • Катализируют N- и S-окисление.
   • Менее подвержены индуцированию по сравнению с CYP, обеспечивая устойчивый метаболизм некоторых ксенобиотиков.

3. Эпоксидгидролазы и карбонилредуктазы

   • Участвуют в гидролизе и восстановлении активных промежуточных соединений, предотвращая образование токсических метаболитов.

4. УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT)

   • Обеспечивают глюкуронирование фенолов, спиртов, карбоксильных соединений.
   • Повышают гидрофильность метаболитов, способствуя их выведению почками.

5. Сульфотрансферазы (SULT) и N-ацетилтрансферазы (NAT)

   • Участвуют в сульфатировании и ацетилировании аминогрупп, обеспечивая дополнительное увеличение растворимости и инактивацию фармакологически активных соединений.

Факторы, влияющие на метаболизм лекарств

Метаболизм в печени подвержен множеству эндогенных и экзогенных влияний:

• Генетические полиморфизмы: вариации активности CYP2D6 или NAT приводят к феноменам «быстрых» или «медленных» метаболизаторов.
• Возраст: у новорождённых и пожилых людей активность ферментов часто снижена, что удлиняет период полувыведения.
• Лекарственные взаимодействия: индукторы CYP (рифампицин, фенобарбитал) ускоряют метаболизм; ингибиторы (кетоконазол, циметидин) замедляют его.
• Патологические состояния печени: гепатиты, цирроз приводят к снижению функциональной массы гепатоцитов и нарушению метаболизма.

Метаболизм специфических классов лекарственных средств

• Анальгетики и НПВС: ацетаминофен подвергается окислению CYP2E1 с образованием гепатотоксичного метаболита NAPQI, который детоксицируется конъюгацией с глутатионом.
• Антибиотики макролидного ряда: метаболизируются CYP3A4; ингибирование приводит к увеличению плазменной концентрации.
• Бензодиазепины: подвергаются гидроксилированию и N-деалкилированию; метаболиты часто активны и удлиняют седативный эффект.
• Кардиотонические гликозиды: частично метаболизируются печенью, большая часть выводится почками; гепатическая дисфункция может незначительно изменять фармакокинетику.

Токсические и активные метаболиты

Некоторые лекарственные вещества превращаются в активные метаболиты, сохраняющие фармакологическую активность или обладающие токсичностью. Например, кодеин метаболизируется CYP2D6 в морфин, что обеспечивает анальгезирующий эффект. Напротив, некоторые антидепрессанты могут образовывать метаболиты, способные индуцировать гепатотоксичность при накоплении.

Метаболическая регуляция

Печёночный метаболизм регулируется транскрипционными факторами (CAR, PXR, AhR), которые активируются ксенобиотиками, гормонами и пищевыми компонентами. Активация этих факторов приводит к индуцированию синтеза ферментов, ускоряя деградацию потенциально опасных веществ. Одновременно существуют механизмы обратной связи, предотвращающие чрезмерную активность ферментов и накопление токсичных промежуточных соединений.

Влияние печени на фармакокинетику

Метаболизм в печени напрямую определяет биодоступность лекарственных средств, скорость их выведения и длительность действия. Препараты с выраженным «эффектом первого прохода» существенно теряют активность после печёночной биотрансформации, что требует корректировки дозировки. Совокупность фаз I и II обеспечивает оптимальный баланс между эффективностью лекарства и безопасностью организма, предотвращая накопление токсичных метаболитов и поддерживая гомеостаз.