Фармакокинетика лекарственных препаратов

Фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных препаратов (АДМЕ) в организме, а также количественные закономерности этих процессов. Она обеспечивает понимание того, как химические структуры лекарств влияют на их биодоступность, эффективность и токсичность.

Всасывание (абсорбция)

Всасывание — процесс перехода вещества из места введения в системный кровоток. Основные механизмы:

• Пассивная диффузия — через липидные мембраны, зависит от концентрационного градиента и липофильности молекулы.
• Активный транспорт — с участием специфических переносчиков, возможна конкуренция с эндогенными субстратами.
• Эндоцитоз и пиноцитоз — важны для макромолекул и наноформ лекарств.

Ключевые факторы, влияющие на всасывание:

• Растворимость вещества в водной и липидной фазе.
• pKa препарата и pH среды, определяющие степень ионизации.
• Форма лекарственной формы (таблетка, суспензия, капсула).
• Состояние слизистой оболочки и моторику ЖКТ.

Биодоступность

Биодоступность (F) — доля введённого препарата, достигающая системного кровотока в неизменённой форме. Она определяется как отношение площади под кривой концентрация–время (AUC) при пероральном введении к AUC при внутривенном введении:

[ F = %]

Факторы снижения биодоступности:

• Пресистемный метаболизм в печени и кишечнике (эффект первого прохождения).
• Химическая нестабильность вещества в ЖКТ.
• Связывание с пищей или другими веществами.

Распределение

Распределение — перенос вещества из крови в ткани. Основные характеристики:

• Объём распределения (Vd) — гипотетический объём, в котором препарат распределён равномерно:

[ Vd = ]

где (C_0) — начальная концентрация в плазме.

• Связывание с белками плазмы (альбумин, глобулины) влияет на свободную фармакологически активную фракцию препарата.
• Проникновение через барьеры (гематоэнцефалический, плацентарный) зависит от липофильности и размера молекулы.

Метаболизм (биотрансформация)

Метаболизм — превращение вещества в организме, направленное на облегчение выведения. Основные пути:

• Фаза I (функционализация): окисление, восстановление, гидролиз; катализируются ферментами цитохрома P450.
• Фаза II (конъюгация): образование более полярных соединений (глюкурониды, сульфаты, глутатионовые конъюгаты).

Механизмы метаболизма могут активировать прокислоты или, наоборот, снижать активность фармакологического вещества. Генетические полиморфизмы ферментов CYP450 влияют на индивидуальную фармакокинетику.

Выведение

Выведение — удаление препарата из организма. Основные пути:

• Почечный — фильтрация, канальцевая секреция и реабсорбция. Основной фактор — скорость клубочковой фильтрации и pH мочи.
• Печёночный и желчный — билиарная экскреция метаболитов.
• Лёгочные и кожные пути — значимы для летучих веществ и некоторых топических препаратов.

Кинетические модели выведения:

• Первый порядок — скорость элиминации пропорциональна концентрации.
• Нулевой порядок — скорость элиминации постоянна (например, при высоких дозах этанола).

Параметры фармакокинетики

• Период полувыведения (t₁/₂) — время, за которое концентрация препарата в плазме снижается вдвое.
• Клиренс (CL) — объём плазмы, полностью очищаемый от препарата за единицу времени:

[ CL = ]

• Пиковая концентрация (Cmax) и время достижения пика (Tmax) — характеризуют скорость и степень всасывания.
• Площадь под кривой (AUC) — интегральная мера общей системной экспозиции препарата.

Фармакокинетические особенности в патологии

• Печёночная недостаточность снижает метаболизм, увеличивает биодоступность и период полувыведения.
• Почечная недостаточность уменьшает клиренс водорастворимых препаратов, требуя корректировки дозы.
• Возрастные изменения: у новорождённых ферментные системы не полностью развиты, у пожилых — снижается объём жидкости и клубочковая фильтрация.

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия происходят при влиянии одного препарата на ADME другого:

• Изменение метаболизма через индукцию или ингибицию ферментов CYP450.
• Конкуренция за белки плазмы — увеличивает свободную активную фракцию.
• Влияние на почечный клиренс — например, изменение pH мочи или блокада канальцевой секреции.

Фармакокинетика и индивидуальная терапия

Персонализированная медицина требует учета:

• Генетических полиморфизмов ферментов и переносчиков.
• Массы тела и состава тела.
• Сопутствующих заболеваний и лекарственных взаимодействий.

Фармакокинетика обеспечивает основу для расчёта доз, схем введения и предсказания эффекта и токсичности лекарственных средств, что делает её центральным элементом медицинской химии и клинической фармакологии.