Ацетилхолин и холинергическая передача

Ацетилхолин (ACh) — это низкомолекулярный органический эфир, образованный из холина и ацетилкофермента A (ацетил-КоА). Молекула состоит из катионной аммониевой группы и ацетильной группы, соединённой через эфирную связь. Структурная формула: CH₃COO–CH₂CH₂–N⁺(CH₃)₃.

Синтез ацетилхолина происходит в пресинаптическом нейроне под действием фермента холин-ацетилтрансферазы (ChAT). Источником ацетильной группы служит ацетил-КоА, образующийся в митохондриях через метаболизм глюкозы и липидов. Холин поступает из плазмы крови и реутилизируется после гидролиза ацетилхолина. Процесс строго локализован в терминалях холинергических нейронов, что обеспечивает высокую специфичность передачи сигнала.

Хранение и выделение ацетилхолина

После синтеза ацетилхолин транспортируется в синаптические пузырьки, где он защищён от ферментативного разрушения. Выброс ацетилхолина в синаптическую щель осуществляется через кальций-зависимую экзоцитозу при приходе потенциала действия.

Регуляция выделения включает:

• Пресинаптические рецепторы, чувствительные к ацетилхолину (автокринная регуляция).
• Ионные каналы, управляющие потоком Ca²⁺, ключевой детерминанты экзоцитоза.

Ацетилхолиновые рецепторы

Ацетилхолин выполняет свои функции через два основных типа рецепторов:

1. Никотиновые (nAChR)

   • Лиганд-зависимые ионные каналы.
   • Присутствуют в нервно-мышечных синапсах и ЦНС.
   • При связывании с ACh происходит открытие канала для Na⁺ и K⁺, что вызывает деполяризацию мембраны.
   • Структурно состоят из пяти субъединиц, формирующих центральный ионный канал.

2. Мускариновые (mAChR)

   • Метаботропные рецепторы, связанные с G-белками.
   • Расположены преимущественно в ЦНС и автономной нервной системе.
   • Активируют внутриклеточные сигнальные каскады, включая фосфолипазу C, аденилатциклазу и ионные каналы через вторичные посредники.
   • Отличаются высокой специфичностью к ацетилхолину и медленным развитием эффекта.

Разрушение ацетилхолина и регуляция холинергической передачи

Главным механизмом инактивации является гидролиз под действием фермента ацетилхолинэстеразы (AChE), расположенного в синаптической щели. AChE расщепляет ацетилхолин на холин и ацетат, что предотвращает длительную стимуляцию постсинаптических рецепторов.

• Холин активно реутилизируется пресинаптическим нейроном через холиновый переносчик, что обеспечивает энергозависимый цикл ресинтеза ACh.
• Модуляция активности AChE используется в терапии ряда заболеваний, включая миастению и болезни Альцгеймера, через ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

Холинергическая передача в центральной и периферической нервной системе

В периферической нервной системе ацетилхолин обеспечивает:

• Сокращение скелетных мышц через никотиновые рецепторы.
• Регуляцию функций гладкой мускулатуры и желез через мускариновые рецепторы автономной системы.

В центральной нервной системе холинергическая передача участвует в:

• Модуляции когнитивных функций, памяти и внимания.
• Регуляции сна и бодрствования через проекции базальных передних отделов мозга.

Дисфункция холинергической системы связана с неврологическими заболеваниями, включая:

• Болезнь Альцгеймера (дефицит ацетилхолина в коре мозга).
• Миастению (иммунное разрушение никотиновых рецепторов).
• Психические расстройства и депрессию через нарушение баланса нейротрансмиттеров.

Фармакологическая модуляция холинергической передачи

Классы лекарственных средств, влияющих на ацетилхолин:

1. Агонисты ацетилхолина — стимулируют рецепторы, воспроизводя эффект естественного нейротрансмиттера.
2. Антагонисты (блокаторы) — препятствуют связыванию ацетилхолина с рецепторами, применяются в анестезиологии и для снижения мышечной активности.
3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы — удлиняют действие ACh, используются при миастении и когнитивных нарушениях.

Особое внимание уделяется избирательности препаратов по типу рецептора и локализации эффекта, что снижает побочные действия и повышает терапевтическую эффективность.

Молекулярные механизмы регуляции

Холинергическая передача регулируется на молекулярном уровне:

• Фосфорилирование рецепторов и ионных каналов изменяет их чувствительность.
• Внутриклеточные кальциевые сигнальные пути регулируют экзоцитоз ацетилхолина.
• Обратная связь через пресинаптические рецепторы обеспечивает баланс выделения нейротрансмиттера при высокой и низкой активности нейрона.

Холинергическая система представляет собой сложный интегративный механизм, сочетающий химическую, электрическую и молекулярную регуляцию, ключевой для координации функций как центральной, так и периферической нервной системы.