Пенициллины представляют собой группу β-лактамных антибиотиков, в основе которых лежит четырёхчленная β-лактамная кольцевая система, соединённая с пятичленным тиацетамовым кольцом. Эта структура обеспечивает их высокую биологическую активность против грамположительных бактерий за счёт ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов.
Основные классы пенициллинов различаются по химическим модификациям в боковой цепи при углероде 6 β-лактамного кольца:
Ключевой особенностью пенициллинов является наличие β-лактамного кольца, которое при взаимодействии с ферментами бактерий (транспептидазами) образует ковалентный комплекс, блокируя синтез пептидогликана. Это приводит к осмотическому разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.
Пенициллины являются бактерицидными средствами. Механизм их действия связан с ингибированием ферментов, ответственных за кросслинкинг пептидогликана, – транспептидаз. В норме эти ферменты катализируют образование поперечных связей между полисахаридными цепями пептидогликана, что обеспечивает прочность клеточной стенки.
Пенициллин, связываясь с активным сайтом транспептидазы, формирует стабильный ковалентный комплекс, препятствуя дальнейшему образованию связей. В результате нарастают дефекты клеточной стенки, повышается внутреннее осмотическое давление, и бактерия разрывается (лизируется).
Активность пенициллинов зависит от роста бактерий, поскольку ферментативная система синтеза клеточной стенки наиболее активна в фазе размножения. Грамположительные бактерии, имеющие толстую пептидогликановую стенку, особенно чувствительны к этому механизму.
Спектр активности пенициллинов включает в основном грамположительные кокки и палочки, такие как Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, а также некоторые грамотрицательные микроорганизмы (например, Neisseria spp., Haemophilus influenzae – для аминопенициллинов).
Устойчивость бактерий к пенициллинам развивается преимущественно через следующие механизмы:
Полусинтетические пенициллины были созданы для преодоления некоторых из этих механизмов, например, метициллин устойчив к β-лактамазам стафилококков.
Пенициллины характеризуются быстрым распределением в организме и высокой экскрецией почками. Некоторые препараты разрушаются кислотами желудочного сока (например, пенциллин G), поэтому вводятся внутривенно или внутримышечно. Пенициллин V и амоксициллин устойчивы к кислотной среде и эффективны при приёме внутрь.
Биодоступность и распределение зависят от химической модификации боковой цепи:
Экскреция в основном происходит почками через клубочковую фильтрацию и канальцевую секрецию, что важно учитывать при лечении пациентов с нарушением функции почек.
Природные пенициллины получают ферментацией культур грибов рода Penicillium, где в качестве субстрата используют сложные углеводы и аминокислоты. Ключевой стадией является биосинтез 6-аминопенициллановой кислоты (6-APA), служащей исходным звеном для полусинтетических пенициллинов.
Полусинтетические пенициллины получают химическим путём, модифицируя 6-APA с использованием различных кислотных или амидных радикалов для расширения спектра действия или повышения устойчивости к ферментам бактерий.
Пенициллины широко используются при лечении инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекций, сепсиса, бактериального эндокардита.
Выбор конкретного пенициллина зависит от спектра возбудителя, его устойчивости и фармакокинетических особенностей препарата. Комбинированные формы с ингибиторами β-лактамаз (например, амоксициллин/клавуланат) расширяют терапевтические возможности и предотвращают разрушение антибиотика ферментами бактерий.
Наиболее частыми нежелательными эффектами являются:
Особое внимание уделяется идентификации пациентов с аллергией на β-лактамные антибиотики, так как перекрёстная реактивность возможна между различными пенициллинами и некоторыми цефалоспоринами.
Пенициллины остаются фундаментальной группой антибиотиков, характеризующейся уникальной химической структурой, специфическим механизмом действия и широким клиническим применением, несмотря на развитие бактериальной устойчивости.