Тиазидные диуретики представляют собой производные бензотиадиазина,
имеющие основную структуру
6-хлор-1,1-дioxid-1,2-бензотиадиазин-7-сульфонамид. Их
действие обусловлено замещением атомов в различных положениях кольца,
что определяет фармакокинетические и фармакодинамические свойства.
Основные представители включают гидрохлоротиазид, хлорталидон,
индапамид.
Тиазидоподобные диуретики имеют сходное фармакологическое действие,
но отличаются химическим строением. К ним относятся индол- и
кумариноподобные соединения, например, метолазон. Эти вещества сохраняют
селективность по отношению к почка-медленным сегментам
нефрона, но обладают более длительным периодом действия или
выраженной тканевой специфичностью.
Классификация тиазидов основана на следующих химических
признаках:
- Классические тиазиды: гидрохлоротиазид,
бензотиазид, хлорталидон.
- Тиазидоподобные соединения: индапамид, метолазон,
клорталидон.
- По периоду действия: короткого (гидрохлоротиазид),
промежуточного (индапамид) и длительного действия (хлорталидон).
Механизм действия
Основное фармакологическое действие тиазидов реализуется в
дистальном извитом канальце нефрона. Они ингибируют
натрий-хлоридный котранспортёр (NCC), расположенный в
апикальной мембране клеток канальца. Результатом является:
- снижение реабсорбции Na⁺ и Cl⁻,
- увеличение экскреции воды,
- умеренное снижение калия и магния в плазме,
- снижение объема циркулирующей жидкости, что приводит к
антигипертензивному эффекту.
Тиазидоподобные соединения имеют дополнительное влияние на сосудистую
стенку: они вызывают расширение артериол, повышая
тканевый кровоток и снижая периферическое сопротивление.
Фармакокинетические
особенности
- Всасывание: высокая биодоступность при приеме
внутрь (70–90%).
- Распределение: связывание с белками плазмы
варьирует от 40 до 90%.
- Метаболизм: гидрохлоротиазид метаболизируется
минимально; индапамид претерпевает печеночный метаболизм.
- Выведение: основная часть экскретируется почками в
неизмененном виде; период полувыведения колеблется от 6 до 24 часов, что
влияет на режим дозирования.
Химико-фармакологические
свойства
Тиазиды характеризуются следующими химическими особенностями:
- Сульфонамидная группа обеспечивает
водорастворимость и взаимодействие с целевым белком.
- Ароматическое кольцо с галогенами повышает
стабильность соединения и увеличивает эффективность связывания с
NCC.
- Заместители в положении 3–4 бензотиадиазинового
кольца влияют на липофильность, продолжительность действия и
способность к тканевой кумуляции.
Тиазидоподобные соединения обладают сходными группами, но включают
дополнительные липофильные радикалы, что улучшает проникновение в ткань
сосудов и придает антигипертензивный эффект.
Фармакологические эффекты
- Диуретический эффект: умеренное усиление диуреза с
преимущественным выведением натрия.
- Антигипертензивный эффект: снижение артериального
давления за счет уменьшения объема крови и снижения периферического
сопротивления.
- Метаболические эффекты: повышение концентрации
липидов и глюкозы в плазме при длительном применении; влияние на кальций
и мочевую кислоту.
- Электролитные изменения: умеренная гипокалиемия,
гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия.
Синтетические методы
Синтез классических тиазидов включает несколько стадий:
- Получение бензотиадиазинового кольца через конденсацию анилинового
производного с сульфамидом.
- Введение галогенов в положение 6–7 бензотиадиазинового ядра.
- Замещение водородов в положениях 3 и 4 для получения производных с
различной липофильностью и фармакологической активностью.
Синтез тиазидоподобных соединений часто использует
циклосульфоновые или индоловые прекурсоры, что
обеспечивает более длительный период действия и сосудистую
активность.
Применение в
фармацевтической практике
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики применяются при:
- Артериальной гипертензии как средства первой линии,
особенно при лёгкой и умеренной форме.
- Хронической сердечной недостаточности для снижения
пред- и постнагрузки.
- Отёках различного генеза, включая нефротический и
цирротический синдром.
- Профилактике камнеобразования в почках, за счёт
снижения экскреции кальция.
Эффективность зависит от фармакокинетики конкретного соединения, что
диктует режим дозирования и выбор препарата для длительного или
краткосрочного применения.
Лекарственные формы и
стабилизация
Тиазидные препараты выпускаются в форме таблеток, капсул, реже —
растворов для инъекций. Химическая стабильность обеспечивается:
- контролем pH при хранении,
- защитой от света и влаги,
- применением солевых форм (например, гидрохлоротиазид натриевой соли)
для повышения растворимости.
Побочные эффекты и
взаимодействия
Химическая структура тиазидов определяет следующие побочные
эффекты:
- Электролитные нарушения: гипокалиемия,
гипонатриемия, гипомагниемия.
- Метаболические изменения: гипергликемия,
гиперурикемия, повышение уровня липидов.
- Аллергические реакции: сульфонамидные дерматиты,
крапивница.
- Взаимодействие с другими препаратами: усиление
эффекта антигипертензивных средств, взаимодействие с дигоксином,
литийсодержащими препаратами.
Тиазидоподобные соединения имеют более выраженный сосудистый эффект и
реже вызывают электролитные нарушения, что определяется химическим
строением и тканевой специфичностью.
Перспективы разработки
Современная фармацевтическая химия направлена на создание соединений
с:
- улучшенной селективностью по отношению к NCC,
- минимизацией электролитных нарушений,
- комбинированным диуретическим и антигипертензивным действием,
- возможностью пролонгированного действия с одной дозы.
Акцент делается на модификацию липофильных радикалов, что повышает
сосудистую активность и снижает метаболические побочные эффекты,
сохраняя диуретический потенциал.