Тетрациклиновые антибиотики представляют собой полициклические
соединения с ядром из четырёх конденсированных циклов (тетрациклиновое
кольцо), обозначаемых как A, B, C и D. Основные функциональные группы
включают кетонные и гидроксильные группы, аминогруппы и метильные
замещения, что определяет их химическую активность и фармакологические
свойства.
Классификация тетрациклинов основана на способе получения и
модификации структуры:
- Природные тетрациклины: хлортетрациклин,
окситетрациклин, тетрациклин. Получаются путем ферментации штаммов
Streptomyces.
- Полусинтетические тетрациклины: доксициклин,
миноциклин, тигециклин. Получены химическим модифицированием природных
предшественников для улучшения фармакокинетики и снижения
резистентности.
Механизм действия
Тетрациклиновые антибиотики ингибируют синтез белка в бактериальной
клетке, связываясь с 30S субъединицей рибосомы. Это препятствует
присоединению аминолил-тРНК к комплексу рибосома-мРНК, блокируя
удлинение полипептидной цепи.
Ключевые особенности механизма:
- Действуют бактериостатически, замедляя рост и размножение
микроорганизмов.
- Активны против широкого спектра грамположительных и
грамотрицательных бактерий, включая Chlamydia,
Mycoplasma, Rickettsia.
- Эффективны при внутриклеточных инфекциях благодаря проникновению в
клетки.
Фармакологические свойства
- Всасывание и распределение: природные тетрациклины
частично разрушаются в кислой среде желудка, полусинтетические аналоги
(например, доксициклин) обладают высокой биодоступностью и устойчивостью
к кислотной среде.
- Связывание с белками плазмы: доксициклин и
миноциклин — высокосвязанные с белками, что влияет на их распределение и
продолжительность действия.
- Выведение: природные тетрациклины преимущественно
выводятся почками, доксициклин — печенью, что позволяет использовать его
при почечной недостаточности.
Химическая модификация и
устойчивость
Химическая модификация тетрациклинов направлена на:
- Увеличение липофильности для лучшего проникновения в клетки.
- Снижение уязвимости к бактериальным механизмам резистентности, таким
как активный вынос и инактивация ферментами.
- Повышение стабильности в кислой среде желудка и улучшение
фармакокинетики.
Механизмы бактериальной резистентности:
- Экспрессия белков выноса (efflux pumps),
уменьшающих внутриклеточную концентрацию антибиотика.
- Изменение мишени (модификация 30S субъединицы),
снижающее связывание антибиотика с рибосомой.
- Ферментативная инактивация — редкий механизм,
характерный для некоторых штаммов.
Применение в клинической
практике
Тетрациклины применяются при широком спектре инфекций:
- Респираторные инфекции, вызванные Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae.
- Урогенитальные инфекции (Chlamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae).
- Кожные инфекции и акне, благодаря противовоспалительному
эффекту.
- Тяжёлые внутриклеточные инфекции (Rickettsia,
Brucella).
Особенности применения:
- Избегать у детей младше 8 лет и беременных женщин из-за риска
повреждения зубной эмали и костей.
- При длительном приёме необходимо контролировать функции печени и
почек, а также микрофлору кишечника.
Современные
полусинтетические тетрациклины
- Доксициклин: высокая биодоступность, длительный
период полувыведения, преимущественно гепатическое выведение.
- Миноциклин: липофильный, проникает через
гематоэнцефалический барьер, активен против резистентных штаммов.
- Тигециклин: новый глицилтетрациклин, эффективен
против множественной лекарственной устойчивости, включая MRSA и
VRE.
Химические свойства и
стабильность
- Устойчивость к кислотной гидролизе зависит от замещений в цикле
D.
- Легко образуют комплексы с катионами (Ca²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺), что снижает
биодоступность при одновремённом приёме с молочными продуктами или
антацидами.
- Подвержены фотолабильности, особенно тетрациклин и окситетрациклин,
что требует защищённой формы выпуска.
Фармацевтические формы
- Таблетки и капсулы для системного применения.
- Суспензии для детей и взрослых.
- Инъекционные формы для тяжёлых инфекций.
- Местные формы: кремы и гели при кожных заболеваниях.
Тетрациклиновые антибиотики представляют собой класс соединений с
уникальным механизмом действия, широким спектром активности и
возможностью химической модификации для преодоления резистентности, что
делает их незаменимыми в современной фармацевтической химии.