Прокинетики

Определение и общие характеристики Прокинетики представляют собой класс фармакологических веществ, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) за счёт усиления перистальтики и ускорения транзита содержимого по пищеварительной трубке. Они воздействуют на рецепторные системы ЖКТ, изменяя нейротрансмиссию и активность гладкой мускулатуры. Применяются при дискинезиях, гастропарезе, рефлюкс-эзофагите, функциональной диспепсии и других расстройствах моторики.

Классификация прокинетиков

1. Антагонисты допаминовых D2-рецепторов

   • Действуют преимущественно на уровень желудка и верхних отделов тонкой кишки.
   • Повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливают перистальтику антрального отдела желудка.
   • Примеры: метоклопрамид, домперидон.
   • Метоклопрамид также оказывает центральное действие через D2-рецепторы в области хеморецепторного триггерного центра, снижая тошноту и рвоту.
   • Побочные эффекты: экстрапирамидные проявления, галакторея, седативный эффект.

2. Серотонинергические (5-HT4-агонсты)

   • Стимулируют высвобождение ацетилхолина в энтерических нервных ганглиях, усиливая моторную активность ЖКТ.
   • Примеры: цисаприд, тегасерод.
   • Используются при гастропарезе, запорах и синдроме раздражённого кишечника.
   • Основные ограничения связаны с кардиотоксичностью (удлинение интервала QT, риск аритмий).

3. Мотилиновые агонисты

   • Активируют мотилиновые рецепторы, вызывая циклические мигрирующие моторные комплексы в желудке и тонкой кишке.
   • Пример: эритромицин в низких дозах (прокинетический эффект, отличающийся от антибактериального действия).
   • Эффективны при гастропарезе и постоперационных нарушениях моторики.

4. Холиномиметики

   • Прямо стимулируют мускулатуру ЖКТ через холинергические рецепторы.
   • Пример: бетанехол.
   • Используются реже из-за выраженных побочных эффектов (гиперсаливация, брадикардия, бронхоспазм).

Механизмы действия

• Модуляция нейротрансмиттеров: прокинетики влияют на допаминовые, серотониновые и мотилиновые пути, усиливая активность энтерической нервной системы.
• Стимуляция гладкой мускулатуры: повышают амплитуду и частоту сокращений желудка и кишечника.
• Регуляция сфинктеров ЖКТ: усиливают тонус нижнего пищеводного сфинктера, уменьшают ретроградный заброс содержимого.
• Ускорение гастроинтестинального транзита: сокращения становятся более синхронизированными, что способствует эвакуации пищи из желудка и продвижению по кишечнику.

Фармакокинетика и метаболизм

• Метоклопрамид хорошо абсорбируется в ЖКТ, метаболизируется в печени, выводится почками.
• Домперидон преимущественно действует периферически, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.
• Эритромицин в малых дозах вызывает прокинетический эффект быстро, но длительность действия ограничена метаболизмом в печени.
• Цисаприд и тегасерод характеризуются выраженной печёночной метаболизацией, что влияет на их безопасность и дозирование.

Клиническое применение

• Гастропарез: ускорение эвакуации желудка, уменьшение симптомов тошноты и раннего насыщения.
• Диспепсия и рефлюкс-эзофагит: повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и ускорение опорожнения желудка.
• Постоперационные состояния: восстановление моторики после операций на ЖКТ.
• Нарушения перистальтики кишечника: особенно при запорах и синдроме раздражённого кишечника.

Побочные эффекты и ограничения

• Экстрапирамидные проявления (метоклопрамид).
• Гормональные нарушения (галакторея, гиперпролактинемия).
• Кардиотоксичность (цисаприд, тегасерод).
• Аллергические реакции и диспепсия.
• Ограничения при заболеваниях печени и почек, сердечно-сосудистой патологии.

Взаимодействия с другими препаратами

• Усиление седативного действия при сочетании с нейролептиками.
• Влияние на метаболизм лекарств через ферменты печени (CYP3A4).
• Усиление кардиотоксичности при совместном применении с антиаритмиками и макролидами.

Перспективы разработки новых прокинетиков

• Поиск селективных 5-HT4-агонитов с минимальной кардиотоксичностью.
• Создание мотилиновых аналогов с длительным действием и отсутствием антибиотического эффекта.
• Разработка комбинированных препаратов с одновременным противорвотным и прокинетическим эффектом.

Прокинетики играют ключевую роль в коррекции моторных нарушений ЖКТ, сочетая периферическое и, в некоторых случаях, центральное действие. Их фармакологическая эффективность напрямую связана с влиянием на рецепторные системы, регулирующие сокращения гладкой мускулатуры и синхронизацию моторных комплексов.