Петлевые диуретики представляют собой группу лекарственных средств,
способных значительно увеличивать выведение мочи за счет воздействия на
петлю Генле нефрона. Основной механизм их действия связан с
ингибированием Na⁺/K⁺/2Cl⁻-симпорта в толстой восходящей части
петли Генле, что приводит к уменьшению обратного всасывания
натрия, калия и хлора, сопровождающемуся увеличением выведения воды,
кальция и магния.
Химически петлевые диуретики делятся на несколько классов:
Сульфонамидные производные:
- Фуросемид –
4-хлоро-2-(фурилметансульфонамид)-амино-5-сульфонамид бензойной кислоты;
обладает сильным мочегонным действием и быстрым наступлением
эффекта.
- Торсемид – тетероциклический сульфонамид с высокой
биодоступностью и длительным периодом полувыведения.
Кислотные производные:
- Этакриновая кислота – карбоксилсодержащий диуретик,
не обладающий структурой сульфонамида, применяется при аллергии на
сульфонамидные препараты.
Пиперазиновые производные:
- Включают менее распространенные соединения, обладающие
специфическими фармакокинетическими свойствами.
Химическая модификация сульфонамидного ядра и различных заместителей
на ароматическом кольце позволяет изменять липо- и
гидрофильность, скорость всасывания, продолжительность действия
и профиль электролитных нарушений.
Механизм действия
Петлевые диуретики блокируют
Na⁺/K⁺/2Cl⁻-котранспортёры в толстой восходящей
части петли Генле, что приводит к следующим последствиям:
- Снижение реабсорбции натрия и воды → увеличение диуреза.
- Потеря калия, кальция и магния с мочой (гипокалиемия, гипокальциурия
или гипомагниемия при длительном применении).
- Уменьшение венозного давления и преднагрузки сердца при сердечной
недостаточности.
- Стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы из-за снижения
объёма циркулирующей крови.
Особенности фармакодинамики: петлевые диуретики
сохраняют эффективность даже при снижении функции почек, что отличает их
от тиазидных диуретиков, эффективность которых уменьшается при КК <30
мл/мин.
Фармакокинетика
- Абсорбция: варьирует от 60 до 100% (например,
фуросемид – 60–70%, торсемид – около 90%).
- Связывание с белками плазмы: высокое (>95%), что
обеспечивает длительное действие в почках.
- Метаболизм и выведение: большая часть выводится
почками в неизменённом виде, часть – печёночным метаболизмом
(торсемид).
- Период полувыведения: фуросемид – 1–2 часа,
торсемид – 3–4 часа; этакриновая кислота – около 2 часов.
Высокое связывание с белками плазмы и быстрый почечный клиренс
обеспечивают эффективность при острой и хронической сердечной
недостаточности, отёках различной этиологии и гипертонии
резистентного типа.
Электролитные эффекты
и побочные реакции
Петлевые диуретики вызывают выраженное изменение электролитного
баланса:
- Гипокалиемия – снижение уровня калия из-за
увеличенного выделения.
- Гипомагниемия и гипокальциемия –
потеря магния и кальция с мочой, особенно при длительном
применении.
- Гипонатриемия – возможна при значительном диурезе и
потере натрия.
- Метаболические эффекты: гиперурикемия,
гипергликемия, повышение концентрации липидов при хроническом
приёме.
Побочные эффекты также включают гипотензию, ортостатическую
слабость, дегидратацию, а у пациентов с нарушением функции
почек – риск азотемии.
Клиническое применение
- Сердечная недостаточность: уменьшение венозного
давления и лёгочных отёков.
- Отёки различного происхождения: при заболеваниях
печени, нефротическом синдроме.
- Гипертония резистентного типа: в комбинации с
другими антигипертензивными средствами.
- Гиперкальциемия: ускоряют выведение кальция с
мочой.
- Острая почечная недостаточность: стимулируют диурез
и уменьшают риск накопления токсинов.
Структурно-функциональные
зависимости
- Замещение хлорсульфонамидной группы повышает почечную
экскрецию и диуретическую активность.
- Ароматическое кольцо и гетероциклы влияют на биодоступность,
связывание с белками плазмы и продолжительность действия.
- Сравнительный анализ показывает, что торсемид обладает более
длительным действием и меньшей потребностью в частом приёме,
чем фуросемид, что связано с фармакокинетическими свойствами и
метаболизмом печени.
Фармакологическая
синергия и взаимодействия
- Усиление диуретического действия при комбинировании с тиазидными
диуретиками, что используется при резистентных
отёках.
- Взаимодействие с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов
ангиотензина II – усиление гипотензивного эффекта, но
повышенный риск гипокалиемии.
- Совместный приём с препаратами лития и дигоксина требует контроля,
так как петлевые диуретики могут усиливать токсичность этих
веществ.
Петлевые диуретики остаются основой интенсивной терапии при отёках,
сердечной недостаточности и острой гипертонии, благодаря высокой
эффективности, быстрому действию и возможности индивидуальной коррекции
дозы в зависимости от клинической ситуации. Их химическая структура и
фармакологические свойства позволяют адаптировать терапию под широкий
спектр патологических состояний, обеспечивая максимальный
терапевтический эффект при контроле побочных явлений.