Пенициллины

Пенициллины представляют собой β-лактамные антибиотики, содержащие тетрациклическое ядро с β-лактамным кольцом, соединённым с пятиведенным θ-триазольным кольцом (тиазолидиновым кольцом). Основной структурный элемент — β-лактамное кольцо, отвечающее за антимикробную активность. Именно эта структура взаимодействует с ферментами бактериальной клеточной стенки — транспептидазами, ингибируя синтез пептидогликана и вызывая лизис бактерий.

Пенициллины классифицируют по различным признакам:

  1. По спектру действия:

    • Узкоспектные (классические природные пенициллины) — эффективны против грамположительных кокков (например, Staphylococcus aureus, Streptococcus).
    • Расширенного спектра — аминопенициллины, включающие активность против некоторых грамотрицательных бактерий.
    • Антисинегнойные — карбоксипенициллины и уреидопенициллины, активные против Pseudomonas aeruginosa.

  2. По происхождению:

    • Природные: пенициллин G, пенициллин V.
    • Полусинтетические: ампициллин, амоксициллин, оксациллин.

  3. По устойчивости к β-лактамазам:

    • Чувствительные к β-лактамазам: пенициллин G, ампициллин.
    • Сопротивленные β-лактамазам: метициллин, оксациллин, нафциллин.

Механизм действия

Пенициллины связываются с ферментами PBPs (penicillin-binding proteins), которые участвуют в последней стадии синтеза клеточной стенки. Связывание с PBPs ингибирует транспептидазную активность, что приводит к прекращению образования поперечных связей пептидогликана. В результате бактериальная клетка теряет механическую устойчивость и подвергается лизису.

Особенности механизма:

  • Эффективны преимущественно против растущих бактерий, так как только в период активного деления требуется синтез клеточной стенки.
  • Спектр активности зависит от структуры боковой цепи β-лактамного ядра, что влияет на способность проникновения через мембраны грамотрицательных бактерий и устойчивость к β-лактамазам.

Фармакокинетика

Абсорбция: Пенициллины различаются по устойчивости к кислотной среде желудка. Пенициллин G разрушается в желудочном соке, поэтому вводится парентерально, тогда как пенициллин V устойчив и может приниматься внутрь.

Распределение: Проникают в большинство тканей, но ограниченно в ЦНС при отсутствии воспаления менингита. Связывание с белками плазмы колеблется от 25 до 90%.

Метаболизм и выведение: Основная часть пенициллинов выводится почками в неизмененном виде через клубочковую фильтрацию и канальцевую секрецию. Некоторые полусинтетические пенициллины частично метаболизируются в печени.

Резистентность

Механизмы бактериальной резистентности к пенициллинам включают:

  1. Продукция β-лактамаз — ферментов, разрушающих β-лактамное кольцо.
  2. Изменение PBPs — снижение аффинности ферментов к пенициллинам (пример: MRSA).
  3. Снижение проникновения антибиотика — изменения пориновых каналов у грамотрицательных бактерий.
  4. Активный вынос — наличие насосов (efflux pumps), выводящих препарат из клетки.

Разработка полусинтетических пенициллинов направлена на преодоление этих механизмов.

Основные представители

  • Пенициллин G (бензилпенициллин): узкоспектный, вводится парентерально, разрушается в кислой среде.
  • Пенициллин V (феноксиметилпенициллин): устойчив к кислотной среде, применяется перорально.
  • Ампициллин, амоксициллин: аминопенициллины, расширенный спектр против грамотрицательных бактерий, применяются перорально или парентерально.
  • Метициллин, оксациллин, нафциллин: устойчивые к β-лактамазам стафилококков, преимущественно для внутривенного введения.
  • Пиперациллин, тикарциллин: антисинегнойные, применяются в комбинации с ингибиторами β-лактамаз.

Комбинированные препараты

Использование ингибиторов β-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобактам) позволяет расширить спектр активности пенициллинов. Комбинации, такие как амоксициллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам, эффективны против бактерий, продуцирующих β-лактамазы.

Побочные эффекты и токсичность

Наиболее частые реакции:

  • Аллергические: сыпь, крапивница, анафилаксия (редко).
  • Проблемы ЖКТ: диарея, дисбактериоз, кандидоз.
  • Гематологические изменения: редко — нейтропения, тромбоцитопения.

Пенициллины имеют относительно низкую токсичность, что объясняет их широкое использование в клинической практике.

Современные тенденции в фармацевтической химии

  • Создание новых полусинтетических пенициллинов с улучшенной устойчивостью к β-лактамазам и более широким спектром действия.
  • Разработка целевых систем доставки, повышающих концентрацию антибиотика в очагах инфекции и снижая системные побочные эффекты.
  • Исследование комбинаций с другими классами антибиотиков для преодоления мультирезистентных штаммов.

Пенициллины остаются фундаментальной группой антибиотиков благодаря сочетанию эффективности, относительно низкой токсичности и возможности химической модификации для расширения спектра действия и преодоления резистентности.

Оглавление