Нейролептики

Нейролептики представляют собой класс психотропных соединений, обладающих выраженным антипсихотическим действием, главным образом за счет блокирования дофаминовых рецепторов центральной нервной системы. Химически они делятся на производные фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов и другие соединения с неполярными и полярными заместителями, влияющими на фармакокинетику и фармакодинамику.

  • Производные фенотиазина: характеризуются трехкольцевой структурой с сульфидным мостиком (S), чаще всего с амино- или алкиламиновым заместителем в боковой цепи. Примеры: хлорпромазин, флуфеназин. Их фармакологическая активность связана с высокой афинностью к D2-рецепторам, что обеспечивает блокаду дофаминергической передачи в мезолимбических и мезокортикальных путях.

  • Бутирофеноны: включают молекулы с кетонной группой и ароматическим кольцом, соединенным через цепь с пиперазиновым или пиперидиновым фрагментом. Классическим представителем является галоперидол. Отличаются выраженной антипсихотической активностью при минимальном седативном эффекте.

  • Производные тиоксантена: структурно сходны с фенотиазинами, но отличаются переносом сульфидного атома в кольцевой системе и изменением положения боковой цепи. Примеры: хлортиазоксен, зуклопентиксол. Обладают комбинированным действием — антипсихотическим и умеренно седативным.

  • Бензамиды: характеризуются наличием амидной группы, соединяющей бензольное кольцо с алифатической цепью. Пример: сульпирид. Препараты данного класса проявляют избирательное действие на D2-рецепторы, при этом относительно слабое влияние на адренергическую и холинергическую системы снижает побочные эффекты.

Фармакодинамика и механизм действия

Основным механизмом действия нейролептиков является антагонизм дофаминовых D2-рецепторов, локализованных в:

  • мезолимбическом пути — снижает позитивные симптомы шизофрении (галлюцинации, бред);
  • мезокортикальном пути — может усиливать негативные симптомы (апатия, снижение мотивации);
  • нигростриатальном пути — вызывает экстрапирамидные побочные эффекты (дистония, паркинсонизм);
  • туберо-гипофизарном пути — способствует гиперпролактинемии.

Кроме блокировки дофаминовых рецепторов, многие нейролептики проявляют антихолинергическую, антигистаминную и альфа-адреноблокирующую активность, что определяет спектр побочных эффектов и позволяет использовать их в коррекции тревожных и седативных состояний.

Фармакокинетические особенности

  • Абсорбция: большинство нейролептиков хорошо всасываются при пероральном приеме, но биодоступность варьирует (хлорпромазин — 30–50%, галоперидол — 60–70%).
  • Распределение: препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, связываются с белками плазмы (60–90%).
  • Метаболизм: преимущественно печёночный, с участием цитохрома P450 (CYP2D6, CYP3A4), образование активных и неактивных метаболитов.
  • Выведение: главным образом через печень и почки; период полувыведения зависит от химической структуры и может составлять от 8 до 36 часов, у длительно действующих форм — до 21 дня.

Основные группы и клинические примеры

  1. Типичные (первого поколения)

    • Фенотиазины: хлорпромазин, флуфеназин, тиоридазин.
    • Бутирофеноны: галоперидол, дроперидол.
    • Тиоксантены: хлортиазоксен, зуклопентиксол. Особенности: высокое антипсихотическое действие, выраженные экстрапирамидные эффекты, седативный компонент варьирует.

  2. Атипичные (второго поколения)

    • Кломипразин, рисперидон, оланзапин, кветиапин. Особенности: комбинированная блокада D2 и 5-HT2A рецепторов, сниженный риск экстрапирамидных нарушений, положительное влияние на негативные и когнитивные симптомы.

Побочные эффекты и токсичность

  • Экстрапирамидные симптомы: паркинсонизм, акатизия, дистонии; характерны для типичных нейролептиков.
  • Гиперпролактинемия: обусловлена блокадой туберо-гипофизарного пути.
  • Метаболические нарушения: ожирение, гиперлипидемия, инсулинорезистентность — чаще у атипичных нейролептиков.
  • Кардиотоксичность: удлинение интервала QT на ЭКГ, риск аритмий (галоперидол, зипразидон).
  • Антихолинергические эффекты: сухость во рту, запоры, тахикардия.

Химико-фармакологические закономерности

  • Стереохимия боковой цепи определяет сродство к D2-рецепторам.
  • Полярность заместителей влияет на распределение в ЦНС и скорость метаболизма.
  • Наличие ароматических колец и азотсодержащих циклов обеспечивает стабильность соединения и способность к связыванию с рецепторными центрами.
  • Модификация структурных фрагментов позволяет уменьшить побочные эффекты без утраты антипсихотической активности.

Применение в клинической практике

Нейролептики применяются при шизофрении, биполярных расстройствах, острых психотических состояниях, тяжелой тревоге и возбуждении. Выбор конкретного препарата определяется спектром действия, профилем побочных эффектов, фармакокинетикой и сопутствующими заболеваниями пациента. Для долгосрочной терапии предпочтение отдается препаратам с низким риском экстрапирамидных нарушений и метаболических осложнений.

Оглавление