Негликозидные кардиотоники представляют собой разнообразную группу соединений, которые усиливают сократительную функцию миокарда без структурной схожести с сердечными гликозидами. Основными классами являются:
Каждый класс характеризуется специфическим механизмом действия, фармакокинетикой и профилем безопасности.
Инотропные амины усиливают сократимость миокарда преимущественно через β₁-адренергические рецепторы. Активация рецепторов вызывает стимуляцию аденилатциклазы, повышение уровня цАМФ, активацию протеинкиназы А и фосфорилирование кальциевых каналов типа L. Результатом является усиленное поступление кальция в кардиомиоцит во время систолы и усиление сократительной функции.
Фосфодиэстеразные ингибиторы препятствуют расщеплению цАМФ, обеспечивая накопление второго мессенджера. Повышенный цАМФ активирует протеинкиназу А, что ведёт к фосфорилированию белков саркоплазматического ретикулума, регулирующих мобилизацию внутриклеточного кальция. Эффект проявляется не только инотропно, но и вазодилатирующе, снижая постнагрузку на сердце.
Калий-селективные открыватели каналов индуцируют гиперполяризацию мембраны кардиомиоцитов, что косвенно усиливает сокращение за счёт оптимизации мембранного потенциала и улучшения взаимодействия кальция с сократительным аппаратом. Одновременно наблюдается умеренное расширение сосудов, способствующее снижению преднагрузки.
Инотропные амины характеризуются быстрым началом действия и коротким периодом полувыведения, что позволяет использовать их преимущественно в условиях интенсивной терапии. Фосфодиэстеразные ингибиторы имеют более продолжительное действие и высокий показатель биодоступности при внутривенном введении. Метаболизм происходит в печени с участием цитохрома P450, выделение осуществляется преимущественно почками. Калий-селективные открыватели каналов демонстрируют медленное начало действия и длительный период полувыведения, что обуславливает их использование в хронических состояниях сердечной недостаточности.
Негликозидные кардиотоники используются при острой и хронической сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, снижении сократимости миокарда вследствие ишемии или постоперационно. Выбор конкретного препарата определяется тяжестью состояния, необходимостью быстрого эффекта, функциональным резервом сердца и сопутствующими заболеваниями.
Инотропные амины синтезируются через амидирование или алкилирование фенилалкиламинов с последующим введением гидроксильных групп, что обеспечивает высокую селективность к β₁-рецепторам. Фосфодиэстеразные ингибиторы получают путём конденсации производных пиримидина или пиперазина с соответствующими ароматическими или гетероциклическими соединениями, формируя активное ядро, способное взаимодействовать с ферментом. Калий-селективные открыватели каналов синтезируются методом многоступенчатой модификации гетероциклов с образованием функциональных групп, обеспечивающих селективное связывание с мембранными каналами.
Инотропные амины могут вызывать тахикардию, аритмии и повышение потребления кислорода миокардом. Фосфодиэстеразные ингибиторы способны индуцировать гипотензию, головокружение и тромбоцитопению. Калий-селективные открыватели каналов обычно хорошо переносятся, но возможны лёгкая гипотензия и головные боли. Мониторинг гемодинамических показателей и электрокардиограммы является обязательным при применении всех классов препаратов.
Современные исследования направлены на создание соединений с селективной мишенью, минимизацией побочных эффектов и сочетанием инотропного действия с нейропротекторным эффектом. Разрабатываются новые фосфодиэстеразные ингибиторы и канальные модуляторы с повышенной тканевой селективностью и оптимизированной фармакокинетикой, что открывает перспективы для терапии сердечной недостаточности с минимальным риском осложнений.