Макролидные антибиотики представляют собой группу природных и
полусинтетических соединений, характеризующихся наличием крупного
макроциклического лактонного кольца, к которому присоединены один или
несколько сахаров, обычно дегидрованозных или аминозных. Основная
химическая структура определяется размером лактонного кольца: наиболее
распространены 14-, 15- и 16-членные макролиды.
Ключевые элементы структуры макролидов:
- Лактонное кольцо: обеспечивает основную
биологическую активность и участвует в связывании с рибосомой
бактерии.
- Сахарные заместители: десозаминовая и
кларитромициновая группы влияют на растворимость, устойчивость к
кислотам и спектр антибактериальной активности.
- Гидроксильные и метоксильные группы: изменяют
фармакокинетические свойства, такие как абсорбция и распределение.
Механизм действия
Макролиды ингибируют бактериальный синтез белка, связываясь с
23S рРНК 50S субъединицы рибосомы, блокируя
транслокацию пептидной цепи. Это приводит к остановке роста бактерий,
проявляя бактериостатическое действие. В высоких
концентрациях возможно проявление бактерицидного эффекта в отношении
некоторых микроорганизмов.
Особенности действия:
- Высокая эффективность против грамположительных кокков
(Streptococcus, Staphylococcus).
- Активны против некоторых грамотрицательных бактерий (Bordetella
pertussis, Haemophilus influenzae).
- Действуют на внутриклеточные патогены: Chlamydia, Mycoplasma,
Legionella.
Классификация
1. Природные макролиды:
- Эритромицин — первый представитель, полученный из Streptomyces
erythraeus.
- Рокситромицин, кларитромицин — полусинтетические аналоги
эритромицина.
2. Полусинтетические макролиды:
- Азитромицин (15-членное кольцо) — улучшенная стабильность в кислой
среде, увеличенный период полувыведения.
- Джозамицин и спирамицин — модифицированные 16-членные макролиды,
обладают специфическим спектром действия.
Фармакокинетика
Макролиды характеризуются хорошей абсорбцией при приёме
внутрь, но степень зависит от кислотоустойчивости соединения.
Эритромицин частично разрушается в желудке, что требует применения
энтеросолюбильных форм.
Распределение:
- Высокие концентрации в легких, печени, желчи и лимфатических
узлах.
- Проникают в клетки макрофагальной системы, что обеспечивает
активность против внутриклеточных патогенов.
Метаболизм и выведение:
- Метаболизируются в печени с участием цитохрома P450.
- Выводятся через желчь и почки, с периодом полувыведения от 1,5 до 68
часов в зависимости от препарата.
Спектр антибактериальной
активности
Макролиды активны в отношении:
- Грамположительные бактерии: Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (не
MRSA).
- Некоторые грамотрицательные бактерии: Haemophilus
influenzae, Bordetella pertussis.
- Внутриклеточные патогены: Chlamydia trachomatis,
Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila.
Ограничения:
- Снижение активности при наличии механизмов резистентности, включая
модификацию рибосомного мишени (erm-гены) и активный вынос антибиотика
из клетки (mef-гены).
Химические модификации и
устойчивость
Полусинтетические макролиды разработаны для преодоления:
- Кислотной нестабильности: замена гидроксильных
групп, введение метокси-групп.
- Снижения метаболизма: введение азитромицинового
азоту-цикла, что увеличивает период полувыведения.
- Расширения спектра действия: модификации сахаров
увеличивают активность против грамотрицательных и внутриклеточных
микроорганизмов.
Фармацевтические формы и
применение
Макролиды выпускаются в виде:
- Таблеток и капсул для перорального приёма.
- Суспензий для детей.
- Инъекционных растворов.
- Мазей и кремов для местного применения при кожных инфекциях.
Применяются при:
- Респираторных инфекциях.
- Инфекциях кожи и мягких тканей.
- Внутриклеточных инфекциях (микоплазмоз, хламидиоз).
- Профилактике эндокардита у пациентов с предрасположенностью к
бактериальной инфекции сердца.
Проблема
резистентности и современные тенденции
Резистентность к макролидам развивается в основном через:
- Метилирование рибосомного мишени (erm-гены),
блокирующее связывание антибиотика.
- Эффлюксные насосы (mef-гены), удаляющие препарат из
бактериальной клетки.
- Гидролиз антибиотика с помощью лактамазоподобных
ферментов у некоторых бактерий.
Современные исследования сосредоточены на:
- Разработке макролидов нового поколения с увеличенной
кислотоустойчивостью и более широким спектром действия.
- Сочетании макролидов с другими антибиотиками для преодоления
резистентности.
- Оптимизации фармакокинетических свойств для уменьшения дозы и
кратности приёма.