М-холинолитики

М-холинолитики представляют собой класс лекарственных веществ, способных блокировать мускариновые рецепторы ацетилхолина (mAChR), тем самым подавляя эффекты парасимпатической нервной системы. Их фармакологическое действие обусловлено селективным взаимодействием с подтипами мускариновых рецепторов (M₁–M₅), распределёнными в различных тканях организма, включая гладкую мускулатуру, железы, сердце и ЦНС.

Химическая структура и классификация

М-холинолитики имеют разнообразные химические структуры, объединяемые способностью к конкуренции с ацетилхолином за связывание с рецептором. Основные классы:

1. Тропановые алкалоиды и их производные Представлены атропином, скополамином, тропикамидом. Основной структурной особенностью является наличие азотсодержащего кольца, обеспечивающего сродство к мAChR.

2. Полусинтетические и синтетические производные Примеры: ипратропий, тиотропий, оксибутинин. Эти соединения характеризуются модификациями алкильных цепей или карбоксиэфирных групп, что влияет на селективность, продолжительность действия и липофильность.

3. Карбаминовые и кватерниевые аммониевые производные Отличаются наличием катионной группы, которая ограничивает прохождение через ГЭБ, что снижает центральные эффекты и усиливает локальное действие, например, при ингаляционном применении.

Фармакодинамика

М-холинолитики блокируют эффекты парасимпатической стимуляции:

• Сердечно-сосудистая система: уменьшение вагусного влияния на синусовый узел, что может вызывать умеренную тахикардию.
• Дыхательная система: расслабление гладкой мускулатуры бронхов, снижение секреции слизистой, улучшение проходимости дыхательных путей.
• Желудочно-кишечный тракт: уменьшение перистальтики и секреции желез, снижение спазмов.
• Мочевыводящие пути: расслабление детрузора и мочевого пузыря, повышение тонуса внутреннего сфинктера.
• Глаза: миdриаз и паралич аккомодации (циклоплегия) за счёт действия на радужку и цилиарную мышцу.
• Центральная нервная система (при липофильных соединениях): седативный, противорвотный и антиспазматический эффекты.

Эффекты обусловлены селективностью по подтипам рецепторов: M₁-рецепторы — в ЦНС и желудочно-кишечной системе; M₂ — в сердце; M₃ — в железах и гладкой мускулатуре.

Фармакокинетика

Характеристики зависят от химической структуры и формы введения:

• Абсорбция: перорально хорошо абсорбируются липофильные производные; кватерниевые аммониевые соединения имеют ограниченную абсорбцию.
• Распределение: способность к проникновению через ГЭБ зависит от липофильности и заряда молекулы.
• Метаболизм: большинство метаболизируется в печени ферментами цитохрома P450; атропин подвергается гидролизу и N-деметилированию.
• Выведение: преимущественно почками, часть — с желчью. Время полувыведения варьирует от 2 до 12 часов.

Лекарственные формы и пути введения

• Пероральные таблетки и капсулы: используются при гастроинтестинальных расстройствах и спазмах.
• Инъекционные формы: атропин для парентерального введения при брадикардии или отравлениях.
• Офтальмологические капли: тропикамид, циклопентолат для диагностики и терапии.
• Ингаляционные препараты: ипратропий и тиотропий при бронхиальной обструкции и ХОБЛ.

Основные представленные препараты

1. Атропин Природный тропановый алкалоид, оказывает широкий спектр действия: кардиостимулирующий, спазмолитический, миdриатический. Используется при брадикардии, коликах, предоперационной подготовке.

2. Скополамин Более выраженные центральные эффекты: седативный, противорвотный. Применяется при укачивании, морской болезни, премедикации.

3. Тропикамид Быстродействующий миdриатик и циклоплегик для офтальмологических процедур.

4. Ипратропий и тиотропий Кватерниевые аммониевые производные, длительно действующие бронходилататоры. Применяются при бронхиальной астме и ХОБЛ, преимущественно ингаляционно для минимизации системных эффектов.

5. Оксибутинин и толтеродин Селективные M₃-блокаторы для терапии гиперактивного мочевого пузыря, снижают непроизвольные сокращения детрузора.

Побочные эффекты и токсичность

М-холинолитики обладают дозозависимыми побочными действиями, связанными с блокадой парасимпатической активности:

• Сухость во рту, уменьшение слюноотделения
• Запоры и снижение моторики ЖКТ
• Затруднение мочеиспускания
• Тахикардия и учащённое сердцебиение
• Нарушения зрения, фотосенсибилизация
• Центральные эффекты: сонливость, спутанность сознания (липофильные соединения)

Токсичность проявляется антихолинергическим синдромом: гипертермия, психомоторное возбуждение, делирий, судороги. Летальная доза атропина для взрослого человека составляет примерно 0,5–1 мг/кг при пероральном приёме.

Особенности применения

• Выбор препарата определяется локализацией патологического процесса и желаемой селективностью.
• Ингаляционные формы предпочтительны при заболеваниях дыхательных путей для снижения системных эффектов.
• Для терапии гиперактивного мочевого пузыря используются селективные M₃-блокаторы для минимизации сердечно-сосудистых рисков.
• Центральные эффекты должны учитываться при премедикации или терапии морской болезни.

М-холинолитики остаются важным классом в клинической фармакологии, благодаря широкому спектру действия, возможности селективного воздействия и разнообразию химических структур, что позволяет создавать препараты с оптимальными терапевтическими профилями.