Холинолитические средства представляют собой группу фармакологических
соединений, способных блокировать действие ацетилхолина на
периферические и центральные холинорецепторы. Их действие определяется
специфичностью к мускариновым (M-холинорецепторы) или никотиновым
(N-холинорецепторы) рецепторам, что формирует терапевтический профиль
препаратов и их клиническое применение.
Химическая классификация
Мускариновые антагонисты Основные представители
— это производные тропанового алкалоида (атропин, скополамин), а также
синтетические аминопроизводные (тропикамид, ипратропий). Химическая
структура этих соединений характеризуется наличием:
- азотсодержащего основания, способного к ионизации в физиологических
условиях;
- циклических фрагментов, обеспечивающих селективное связывание с
рецептором;
- заместителей, влияющих на липофильность и способность проникать
через гематоэнцефалический барьер.
Никотиновые антагонисты Сюда относятся
препараты, блокирующие передачу нервного импульса в нейромышечных
синапсах, например, миорелаксанты (пипекуроний, векуроний). Их
химическая структура чаще всего представляет собой бискватерниевую
аммониевую систему, обеспечивающую высокую аффинность к никотиновым
рецепторам скелетных мышц.
Механизм действия
- Блокада М-холинорецепторов ведет к снижению тонуса
гладкой мускулатуры, уменьшению секреции желез и расширению зрачка
(мидриаз).
- Блокада N-холинорецепторов на уровне
нервно-мышечных синапсов приводит к расслаблению скелетной мускулатуры,
что используется в анестезиологии и интенсивной терапии.
- Центральные холинолитики (например, скополамин) способны проникать
через гематоэнцефалический барьер, оказывая седативное, противорвотное и
антероградное амнестическое действие.
Фармакокинетические
особенности
- Хорошо всасываются при пероральном и парентеральном введении.
- Метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома P450.
- Экскретируются почками, частично в неизмененном виде.
- Важным параметром является период полувыведения, который варьирует
от 1–2 часов (короткодействующие препараты) до 24 часов (длительного
действия).
Основные фармакологические
эффекты
- Глазная система: мидриаз, циклоплегия, снижение
секреции слез.
- Сердечно-сосудистая система: повышение частоты
сердечных сокращений (атропин), снижение парасимпатического влияния на
сердце.
- Желудочно-кишечный тракт: снижение моторики,
уменьшение секреции желудочного сока и панкреатических ферментов.
- Дыхательная система: бронходилатация, уменьшение
секреции бронхиальных желез.
- Центральная нервная система: седативное действие,
антиэметическое, противорвотное, профилактика морской болезни.
Структурно-активные
закономерности
- Катионный азот в аммониевой или третичной аминной форме необходим
для связывания с рецептором.
- Липофильные заместители повышают проницаемость через мембраны и
усиливают центральные эффекты.
- Замещение гидроксильной группы и введение циклических систем
изменяют селективность к M1–M5 рецепторам.
Классификация по
терапевтическому применению
- Офтальмология: атропин, тропикамид.
- Бронхолегочная патология: ипратропий,
тиотропий.
- Желудочно-кишечные расстройства: гастропропан,
метацин.
- Анестезиология: атропин, гликопирролат,
миорелаксанты.
- Неврология и психиатрия: скополамин,
тригексифенидил (для лечения болезни Паркинсона).
Побочные эффекты и
токсичность
- Сухость во рту, тахикардия, нарушение аккомодации глаза,
запоры.
- При передозировке возможно возбуждение ЦНС, делирий, судороги.
- Никотиновые блокаторы могут вызывать апноэ при чрезмерном
введении.
Современные тенденции в
разработке
- Создание селективных М1–М5 антагонистов для минимизации побочных
эффектов.
- Разработка пролекарств с направленной доставкой к
органам-мишеням.
- Синтез миорелаксантов с более коротким временем действия и высокой
безопасностью.
Холинолитические средства сохраняют ключевое значение в
фармакотерапии, обеспечивая широкий спектр действия благодаря точечной
блокаде холинергической передачи и возможности структурного
модифицирования с целью достижения специфических терапевтических
эффектов.