Инсулин — это пептидный гормон, состоящий из двух полипептидных цепей: цепь А (21 аминокислота) и цепь B (30 аминокислот), соединённых двумя дисульфидными мостиками. В цепи А присутствует дополнительный внутримолекулярный дисульфидный мостик, обеспечивающий стабильность третичной структуры. Молекула инсулина обладает амфипатическими свойствами, что определяет её растворимость и способность к образованию агрегатов в зависимости от условий среды, концентрации и присутствия ионов металлов, особенно цинка.
Фармакологические свойства инсулина связаны с его способностью к специфическому связыванию с рецепторами на поверхности клеток, что запускает каскад внутриклеточных процессов, направленных на усиление транспорта глюкозы в клетки, синтез гликогена, белков и липидов, а также подавление глюконеогенеза и липолиза.
Современная фармацевтическая химия активно использует методы генно-инженерного синтеза инсулина. Наиболее распространены формы:
Человеческий инсулин, получаемый с помощью E. coli или Saccharomyces cerevisiae, идентичный эндогенному гормону.
Аналоги инсулина, модифицированные в цепи B или A для изменения фармакокинетики:
Синтетические производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) действуют через ингибирование ATP-чувствительных калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы, что приводит к деполяризации мембраны, открытию кальциевых каналов и выбросу эндогенного инсулина. Химически представляют собой ароматические сульфонилмочевины с различными заместителями, влияющими на липофильность и фармакокинетику.
Метформин — основной представитель. Активен за счёт ингибирования митохондриального дыхательного комплекса I, что увеличивает AMP/ATP отношение и активирует AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK). В результате снижается глюконеогенез в печени и повышается периферическая утилизация глюкозы. Химическая структура метформина — линейная алифатическая бигуанида с положительно заряженной гуанидиновой группой, обеспечивающей гидрофильность и минимальное связывание с белками плазмы.
Саксаглиптин, ситаглиптин и аналогичные препараты блокируют фермент дипептидилпептидазу-4, увеличивая концентрацию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Это усиливает глюкозозависимое выделение инсулина и подавляет секрецию глюкагона. Молекулы этих препаратов содержат гетероциклические фрагменты, способствующие селективному связыванию с активным центром DPP-4.
Препараты как дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин блокируют натрий-глюкозный котранспортер 2 в почках, снижая реабсорбцию глюкозы и вызывая гликозурию. Их химические структуры основаны на глюкозных аналогах с гидрофобными заместителями, обеспечивающими селективное связывание с SGLT2 и стабильность в плазме.
Розиглитазон и пиоглитазон — агонисты PPARγ, регулирующие транскрипцию генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов. Химически это тиазолидиндионовые кольца с арильными заместителями, обеспечивающие высокую аффинность к рецептору и биодоступность.
Выбор конкретного противодиабетического средства определяется:
Комбинирование препаратов с разными механизмами действия обеспечивает синергизм, минимизирует гипогликемический риск и позволяет индивидуализировать терапию.
Эти подходы демонстрируют слияние химической, биохимической и фармакологической науки для оптимизации терапии сахарного диабета и повышения биодоступности лекарственных средств.