Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой группу лекарственных средств, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке посредством необратимого ингибирования фермента H+/K+-АТФазы, локализованного на апикальной мембране париетальных клеток. Основными представителями являются омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Все они относятся к производным бензимидазола и сульфонилметилового соединения, что обеспечивает их высокую липофильность и способность проникать через мембраны клеток.
ИПП являются пролекарствами. В кислой среде секреторного канала париетальной клетки происходит их активация с образованием реакционноспособного сульфенамида. Сульфенамид ковалентно связывается с тиоловыми группами цистеиновых остатков H+/K+-АТФазы, что приводит к длительной блокаде протонной помпы и снижению продукции HCl. Обратное восстановление активности фермента требует синтеза новых молекул ATPазы, что объясняет пролонгированный эффект ИПП.
ИПП характеризуются высокой биодоступностью при приёме внутрь (около 35–70%), но подвержены эффекту первого прохождения через печень. Метаболизм происходит преимущественно в печени через систему цитохрома P450, главным образом изофермент CYP2C19 и частично CYP3A4. Выведение метаболитов осуществляется с мочой и желчью. Период полувыведения активного соединения составляет от 0,5 до 2 часов, однако продолжительность ингибирующего действия значительно превышает этот срок из-за необратимого связывания с ферментом.
Активность ИПП определяется наличием бензимидазольного ядра и замещённых сульфинильных групп. Модификации в положении 5–6 бензимидазольного кольца и замещение фенильной части молекулы позволяют регулировать липофильность, скорость активации и селективность к H+/K+-АТФазе. Например, эзомепразол, S-энантиомер омепразола, обладает более высокой биодоступностью и меньшей зависимостью от полиморфизма CYP2C19, что улучшает предсказуемость терапевтического эффекта.
Основной терапевтический эффект ИПП — выраженное и длительное снижение кислотности желудочного сока, что обеспечивает:
Дополнительно наблюдаются прямое и опосредованное влияние на гастрин-секрецию, ингибирование активации пепсиногена и модификация микробной среды желудка.
ИПП обычно хорошо переносятся, однако длительное применение может приводить к развитию дефицита витамина B12, гипомагниемии, повышенному риску инфекций ЖКТ, в том числе Clostridioides difficile, и изменению абсорбции некоторых лекарственных веществ (например, кетоконазола, дигоксина). Редко отмечаются аллергические реакции, головная боль, диспептические явления и гепатотоксичность.
Метаболизм ИПП через CYP2C19 и CYP3A4 обеспечивает потенциал для взаимодействий с другими препаратами. Омепразол способен повышать концентрацию клопидогреля, снижая его антиагрегантный эффект. Пантопразол и рабепразол имеют более низкую вероятность клинически значимых взаимодействий, что учитывается при назначении пациентам с полипрагмазией.
ИПП применяются преимущественно перорально, хотя существуют и парентеральные формы. Дозы подбираются с учётом показаний: стандартные схемы для язвенной болезни составляют один раз в сутки утром за 30–60 минут до приёма пищи. В тяжёлых случаях возможна двухразовая схема или кратковременное парентеральное введение. Терапевтический эффект обычно достигается через 2–5 дней лечения, максимальное действие наступает при непрерывной терапии 5–7 дней.
ИПП чувствительны к кислой среде и разрушаются при контакте с водой и кислым pH. Для увеличения стабильности они выпускаются в капсулах с энтеросолюбильным покрытием, защищающим молекулы от разрушения в желудке до попадания в двенадцатиперстную кишку, где происходит абсорбция и активация.
Современные исследования направлены на создание молекул с более селективным действием, меньшей зависимостью от полиморфизма ферментов метаболизма, а также на разработку форм с замедленным высвобождением и локализованным действием в желудке. Важными направлениями являются также комбинации ИПП с пробиотиками и другими гастропротективными средствами для уменьшения побочных эффектов и повышения эффективности терапии.