Ингибиторы АПФ

Химическая природа и классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) представляют собой группу соединений, способных блокировать ферментативное превращение ангиотензина I в ангиотензин II, что приводит к снижению сосудистого тонуса и артериального давления. По химической структуре выделяются три основные группы: сульфгидрильные, карбоксильные и фосфорные ингибиторы.

• Сульфгидрильные ингибиторы содержат SH-группу, которая координируется с Zn²⁺ в активном центре АПФ. Пример: каптоприл. Их особенность — высокая активность при низких дозах, но возможны побочные эффекты, связанные с запахом и аллергическими реакциями.
• Карбоксильные ингибиторы характеризуются карбоксильной группой, взаимодействующей с цинком через ионно-координационное взаимодействие. Пример: эналаприл, лизиноприл. Они обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшей частотой побочных эффектов.
• Фосфорные ингибиторы представляют собой аналоги переходного состояния реакции и обладают высокой специфичностью к ферменту. Их использование ограничено из-за токсичности и узкого терапевтического окна.

Механизм действия

АПФ является цинксодержащим металлопептидазным ферментом, катализирующим гидролиз дипептидной связи в ангиотензине I для образования ангиотензина II, а также деградацию брадикинина. Ингибиторы АПФ действуют через необратимую или обратимую координацию с активным центром фермента, блокируя доступ субстрата. Это приводит к снижению уровня ангиотензина II, расширению сосудов, уменьшению секреции альдостерона и снижению системного артериального давления.

Фармакокинетические особенности

Большинство ингибиторов АПФ имеют хорошие абсорбционные свойства при пероральном введении. Некоторые препараты, такие как эналаприл, являются прокинетиками, преобразующимися в активные метаболиты (эналаприлат) после гидролиза в печени. Выведение осуществляется преимущественно почками, что требует коррекции доз при нарушении функции почек. Время действия варьируется от короткого (каптоприл, 6–8 часов) до длительного (моэксиприл, до 24 часов).

Структурно-активные зависимости

• SH-группа обеспечивает высокую аффинность к цинку, но увеличивает риск побочных реакций.
• Карбоксильная группа взаимодействует с ионом Zn²⁺ через ионно-координационную связь, улучшая переносимость.
• Замещенные циклические или ароматические остатки увеличивают селективность к тканевым формам АПФ и продлевают действие.
• Наличие полярных гидроксильных или аминных заместителей влияет на растворимость и фармакокинетику.

Терапевтическое применение и фармакологические эффекты

Ингибиторы АПФ применяются при артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, постинфарктных состояниях и нефропатиях. Основные эффекты включают:

• Снижение системного сосудистого сопротивления.
• Уменьшение пред- и постнагрузки на миокард.
• Поддержание и улучшение функции почек за счёт снижения внутриклубочкового давления.
• Противофибротический эффект на сердечную и сосудистую ткань.

Побочные эффекты и ограничения применения

• Классические побочные эффекты: сухой кашель, гиперкалиемия, головокружение.
• Редкие, но серьёзные: ангионевротический отёк, нейтропения.
• Противопоказаны при беременности, тяжёлой почечной недостаточности и стенозе двух почечных артерий.

Современные тенденции разработки

Разработка новых ингибиторов направлена на:

• Увеличение селективности к тканевым формам АПФ, снижая побочные эффекты.
• Повышение биоусвояемости и пролонгированного действия, что позволяет уменьшить кратность приёма.
• Сочетанные соединения, сочетающие ингибирование АПФ с другими механизмами (например, нейтральным эндотелином или блокаторами рецепторов ангиотензина).

Выводы по структуре и механизму

Химическая природа ингибиторов АПФ диктует их фармакодинамические и фармакокинетические свойства, определяет спектр применения и безопасность. Систематическая оптимизация структурных элементов остаётся ключевым направлением в разработке современных кардиопротективных средств.