Антиагреганты

Антиагреганты представляют собой класс фармакологических веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов и формированию тромба. Основное действие направлено на подавление активации и агрегации тромбоцитов, что предотвращает развитие тромботических осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт.

Ключевые механизмы действия включают:

  1. Ингибирование рецепторов тромбоцитов:

    • Антагонисты рецепторов P2Y12 (клопидогрел, прасугрел, тиклопидин) блокируют действие ADP на тромбоциты, подавляя экспрессию гликопротеина IIb/IIIa, необходимого для связывания фибриногена.
    • Антагонисты тромбоксана А2 (например, тиклопидин в малых дозах, но чаще аспирин) предотвращают связывание тромбоксана с рецепторами TP, снижая активацию тромбоцитов.

  2. Ингибирование синтеза медиаторов агрегации:

    • Аспирин в низких дозах ковалентно ацетилирует циклооксигеназу-1 (COX-1) тромбоцитов, блокируя синтез тромбоксана А2. Этот эффект необратим, поскольку тромбоциты лишены ядра и не способны к регенерации фермента.

  3. Блокада гликопротеиновых комплексов:

    • Ингибиторы GP IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) препятствуют связыванию фибриногена и других лигандов с рецепторами, что полностью останавливает процесс агрегации.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Абсорбция и распределение: Антиагреганты могут применяться перорально или парентерально. Например, аспирин быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме через 30–40 минут. Клопидогрел требует метаболической активации в печени с образованием активного тиолового метаболита.

Метаболизм и выведение:

  • Аспирин подвергается гидролизу в печени до салициловой кислоты и далее выводится почками.
  • Проклофирел (производные тиенопиридина) метаболизируется цитохромами CYP2C19 и CYP3A4, что важно учитывать при полипрагмазии и генетических полиморфизмах.

Фармакодинамические особенности:

  • Эффект аспирина сохраняется на протяжении жизни тромбоцита (7–10 дней).
  • Ингибиторы GP IIb/IIIa действуют быстро и обратимо, их эффект длится столько, сколько сохраняется лекарственное соединение в плазме.

Классификация антиагрегантов

1. Ингибиторы циклооксигеназы (COX):

  • Аспирин: селективный ингибитор COX-1.
  • Диклофенак в малых дозах (редко используется для антиагрегантного эффекта).

2. Антагонисты рецепторов ADP (P2Y12):

  • Клопидогрел, прасугрел, тиклопидин.
  • Блокируют путь ADP-зависимой активации GP IIb/IIIa.

3. Ингибиторы тромбоксана А2:

  • Дапитробан, терутролак.
  • Снижают агрегацию тромбоцитов, не влияя на синтез других простаноидов.

4. Ингибиторы гликопротеинового комплекса IIb/IIIa:

  • Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан.
  • Используются преимущественно в условиях острых коронарных синдромов и перкутанных вмешательств.

5. Прочие антиагреганты:

  • Цилостазол: ингибитор фосфодиэстеразы III, повышает уровень цАМФ в тромбоцитах.
  • Тикагрелор: обратимый антагонист P2Y12, отличается быстрым началом действия.

Клиническое применение

Антиагреганты используются для профилактики и лечения тромботических заболеваний:

  • Профилактика инфаркта миокарда и инсульта: аспирин, клопидогрел.
  • Лечение острых коронарных синдромов: комбинированная терапия аспирин + ингибитор GP IIb/IIIa или клопидогрел.
  • После стентирования коронарных артерий: двойная антиагрегантная терапия (DAPT) с целью предотвращения тромбоза стента.
  • Периферические артериальные заболевания: цилостазол применяется для увеличения расстояния, преодоленного без боли при хромоте.

Побочные эффекты и токсичность

Гематологические:

  • Повышенный риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных.
  • Тромбоцитопения при применении ингибиторов GP IIb/IIIa.

Печёночные и метаболические:

  • Нарушения функции печени при длительном приёме тиенопиридинов.
  • Редко — повышение уровня печёночных ферментов, миалгии при цилостазоле.

Гиперчувствительность:

  • Аспирин может вызывать астму и сыпь у предрасположенных пациентов.
  • Аллергические реакции на абциксимаб и другие белковые препараты.

Взаимодействия с другими препаратами

  • Комбинация антиагрегантов с антикоагулянтами увеличивает риск кровотечений.
  • Ингибиторы CYP2C19 (например, омепразол) снижают эффективность клопидогрела.
  • Необходимо учитывать полипрагмазию у пациентов с сердечно-сосудистыми и гастроэнтерологическими заболеваниями.

Перспективные направления

Разработка новых антиагрегантов сосредоточена на повышении селективности, снижении риска кровотечений и создании обратимых соединений с быстрым началом действия. Активно исследуются ингибиторы тромбоцитарных рецепторов PAR-1, комбинированные препараты с антикоагулянтным эффектом и молекулы с двойным действием на тромбоцит и эндотелий.

Оглавление