Химическая структура и классификация Аминогликозиды
представляют собой группу гидрофильных антибиотиков, химическая
структура которых характеризуется наличием двух или более
аминогликозидных остатков, соединённых с сахарным компонентом. Основной
структурный элемент — аминосахарид, к которому присоединены аминогруппы.
Именно эти функциональные группы определяют высокую гидрофильность
соединений и их положительно заряженные состояния при физиологическом
pH.
Классификация аминогликозидов основана на химическом строении
аминосахаридного ядра и включает следующие группы:
- Стрептомицин и его производные — характеризуются
дизахаридным строением, включая уникальный остаток стрептозамина.
- Гентамицин, тобрамицин, амикацин — содержат
циклитные ядра и разнообразные аминогруппы, обеспечивающие широкий
спектр антимикробной активности.
- Неомицин, канамицин — имеют полигидроксильное
строение с выраженной полярностью, что влияет на фармакокинетику и
токсичность.
Механизм действия Аминогликозиды связываются с 30S
субъединицей рибосомы бактерий, нарушая синтез белка. Основные эффекты
включают:
- Нарушение инициации трансляции, что приводит к образованию дефектных
полипептидных цепей.
- Индукцию ошибок в кодонах, вызывая синтез нефункциональных
белков.
- Повреждение клеточной мембраны через накопление дефектных белков,
что усиливает бактериальную проницаемость.
Механизм обеспечивает бактерицидный эффект, особенно
выраженный на фоне аэробных грамотрицательных бактерий. Анаэробные
микроорганизмы менее чувствительны из-за ограниченного транспорта
антибиотика через мембрану.
Фармакокинетика Аминогликозиды обладают высокой
гидрофильностью и низкой биодоступностью при пероральном приёме.
Основные параметры фармакокинетики:
- Введение: преимущественно парентеральное (в/в,
в/м), что обеспечивает достижение терапевтических концентраций.
- Распределение: концентрируются в экстрацеллюлярной
жидкости, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и мембраны
клеток.
- Метаболизм и выведение: метаболизируются
минимально, выводятся почками в неизменённом виде, что обуславливает
необходимость корректировки дозы при нарушении функции почек.
- Период полувыведения: варьирует в пределах 2–3
часов у пациентов с нормальной функцией почек, увеличивается при
почечной недостаточности.
Спектр активности Аминогликозиды обладают широким
спектром действия против граммотрицательных аэробных бактерий:
- Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas
aeruginosa, Proteus spp.
- Некоторые виды грамположительных бактерий, включая
Staphylococcus aureus, особенно в сочетании с β-лактамными
антибиотиками.
Факторы устойчивости Механизмы бактериальной
резистентности к аминогликозидам включают:
- Энзиматическая инактивация — ферменты аденилируют,
ацетилируют или фосфорилируют молекулу антибиотика, блокируя связывание
с рибосомой.
- Модификация рибосомы — мутации или метилирование
16S рРНК снижают аффинность связывания.
- Нарушение транспорта — изменение мембранных поринов
или энергетического транспорта через мембрану снижает
внутрьбактериальное накопление препарата.
Побочные эффекты и токсичность Основные виды
токсичности аминогликозидов связаны с их накоплением в специфических
тканях:
- Ототоксичность — повреждение волосковых клеток
внутреннего уха, проявляется шумом в ушах, прогрессирующей потерей
слуха.
- Нефротоксичность — повреждение проксимальных
канальцев почек, требует мониторинга креатинина и уровня препарата в
крови.
- Нейромышечная блокада — возникает при высоких дозах
или сочетании с миорелаксантами, требует осторожности у пациентов с
миастенией.
Современные подходы и модификации Разработка новых
аминогликозидов направлена на:
- Уменьшение токсичности через структурные модификации (например,
амикацин более устойчив к инактивации ферментами).
- Расширение спектра активности против устойчивых штаммов, включая
MRSA и ESBL-продуцирующие бактерии.
- Оптимизацию фармакокинетики для снижения частоты введений и
улучшения терапевтического индекса.
Фармацевтическая химия и синтез Синтез
аминогликозидов включает многоступенчатое построение аминосахаридных
колец с контролем конфигурации гидроксильных и аминогрупп. Современные
подходы используют:
- Полусинтетические методы, где природные антибиотики модифицируются
для повышения устойчивости к ферментам и токсичности.
- Химическую регенерацию активных форм через селективное
ацетилирование или метилирование функциональных групп.
- Интеграцию биокатализаторов для повышения специфичности реакций и
снижения побочных продуктов.
Аминогликозидные антибиотики остаются важной группой противомикробных
средств благодаря сочетанию выраженного бактерицидного действия и
возможности структурной модификации для преодоления резистентности и
снижения токсичности.