Синтез пиримидиновых нуклеотидов

Синтез пиримидиновых нуклеотидов в клетке осуществляется двумя основными путями: де ново синтез и сальвеж-путь (рециркуляция). Де ново синтез обеспечивает образование нуклеотидов из простых предшественников — аминокислот, углеводов и карбамида, тогда как сальвеж-путь использует готовые основания, полученные при расщеплении нуклеотидов.

Де ново синтез пиримидиновых оснований

Пиримидиновые основания включают цитозин, тимин и урацил. В отличие от пуриновых, их кольцо формируется до присоединения рибозного фосфата, что является важной особенностью.

  1. Предшественники Основными исходными соединениями служат:

    • Глутамин — донор аминогруппы.
    • CO₂ — источник карбонильной группы.
    • Аспарагинова кислота — участвует в формировании кольца.
    • Рибозо-5-фосфат — сахарная основа для образования нуклеотида.
    • АТФ — энергетический кофермент для активации промежуточных соединений.

  2. Ключевые стадии синтеза

    • Образование карбамоилфосфата Катализируется ферментом карбамоилфосфатсинтетаза II (цитоплазматическая форма). Глутамин служит донором аминогруппы, CO₂ и АТФ участвуют в активации молекулы. Образуется карбамоилфосфат, основной строительный блок кольца пиримидина.
    • Синтез карбамоиласпартата Карбамоилфосфат взаимодействует с аспарагиновой кислотой под действием аспартаттранскарбамоилазы, формируя N-карбамоиласпартат.
    • Циклизация в дигидрооротат N-карбамоиласпартат подвергается циклодезаминированию и дегидратации, образуя дигидрооротат, который далее окисляется до оротата ферментом дигидрооротатдегидрогеназой.
    • Фосфорилирование и присоединение рибозного остатка Орат фосфорилируется до оротидилат (OMP), а затем декарбоксилируется до уридилат (UMP), что является конечным продуктом пути де ново.

Превращение UMP в другие нуклеотиды

  • Синтез ЦМП: UMP фосфорилируется до UDP, после чего аминируется глутамином под действием ЦМП-синтетазы, образуя цитидинмонофосфат (CMP).
  • Синтез ТМП (тимидилат): Дезокси-UMP (dUMP) метилируется при участии тидаилатсинтетазы, где донором метильной группы служит тетрагидрофолат, образуя dTMP, важный для синтеза ДНК.

Сальвеж-путь пиримидиновых нуклеотидов

Сальвеж-путь позволяет восстанавливать нуклеотиды из готовых оснований (урацила, тимина, цитозина).

  1. Ферментативное присоединение сахара Пиримидиновое основание связывается с фосфорибозилпирофосфатом (PRPP) при участии пиримидинфосфорибозилтрансфераз, образуя монофосфат.
  2. Фосфорилирование и модификации Монофосфат может быть далее фосфорилирован до ди- и трифосфатов, а также аминирован или метилирован для получения CMP или TMP соответственно.

Регуляция синтеза

Синтез пиримидинов строго регулируется на уровне первого фермента — карбамоилфосфатсинтетазы II:

  • Обратная связь: CTP ингибирует активность фермента.
  • Активация: ATP и PRPP стимулируют скорость синтеза, обеспечивая соответствие потребностям клетки.

Биохимическое значение

Пиримидиновые нуклеотиды участвуют в:

  • Синтезе РНК и ДНК.
  • Обмене энергетических соединений (UTP → UDP-глюкоза, CTP → фосфатидилхолин).
  • Регуляции метаболических процессов через производные (например, CDP-диацилглицерин в липидном метаболизме).

Обеспечение клеток достаточным уровнем пиримидиновых нуклеотидов критично для репликации ДНК, транскрипции и синтеза мембранных компонентов, а нарушения синтеза могут приводить к метаболическим и наследственным заболеваниям.

Оглавление