Сахарный диабет представляет собой сложное метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции инсулина, его действия или комбинации этих факторов. На молекулярном уровне заболевание сопровождается дисбалансом углеводного, жирового и белкового обмена, что приводит к широкому спектру биохимических и физиологических нарушений.
Диабет 1 типа (инсулинозависимый) обусловлен аутоиммунной деградацией β-клеток поджелудочной железы. Аутоиммунная реакция направлена на антитела против GAD (глутаматдекарбоксилазы), IA-2 (тирозинфосфатазы) и инсулина. Уничтожение β-клеток ведет к абсолютной недостаточности инсулина. На биохимическом уровне это проявляется снижением гликогенсинтетазы, уменьшением транспорта глюкозы в клетки (особенно в мышечной ткани и адипоцитах) и усилением глюконеогенеза в печени.
Диабет 2 типа (инсулиннезависимый) характеризуется сочетанием инсулинорезистентности и относительной недостаточности инсулина. На клеточном уровне наблюдается снижение экспрессии GLUT4 на мембране скелетных мышц и адипоцитов, нарушение сигнальных каскадов через инсулиновый рецептор (IRS-1/PI3K/AKT) и усиление липолиза в жировой ткани, что ведет к повышению концентрации свободных жирных кислот. Эти изменения создают метаболический стресс, усиливают окислительное повреждение и провоспалительные процессы.
Углеводный обмен: гипергликемия обусловлена как снижением утилизации глюкозы тканями, так и усиленной печеночной глюконеогенезой. Усиление активности ферментов, таких как фосфоенолпируваткарбоксикиназа и глюкозо-6-фосфатаза, поддерживает высокий уровень глюкозы в плазме.
Липидный обмен: недостаток инсулина и инсулинорезистентность стимулируют активность гормончувствительной липазы, что увеличивает мобилизацию триглицеридов и концентрацию свободных жирных кислот. Возникает гипертриглицеридемия, накопление липидов в печени (стеатоз) и формирование атерогенных липопротеинов, что повышает риск сердечно-сосудистых осложнений.
Белковый обмен: при гипергликемии усиливается катаболизм белков, что проявляется повышенной экскрецией аминокислот с мочой и снижением мышечной массы. Инсулин играет ключевую роль в ингибировании протеолиза через mTOR-сигнальные пути, и его дефицит приводит к дисбалансу между синтезом и распадом белка.
Хроническая гипергликемия индуцирует образование реактивных кислородных форм через активацию полиольного пути, гликацию белков и образование конечных продуктов гликирования (AGEs). AGEs взаимодействуют с рецепторами RAGE на эндотелиальных и иммунных клетках, вызывая активацию NF-κB и синтез провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6). Эти процессы усиливают эндотелиальную дисфункцию, ускоряют атеросклеротические изменения и повреждают β-клетки.
Сахарный диабет 2 типа имеет мультифакторную генетическую основу. Полиморфизмы генов, кодирующих рецепторы инсулина, белки сигнальных каскадов, транскрипционные факторы PPARγ и TCF7L2, повышают риск заболевания. Эпигенетические модификации, включая метилирование промоторов генов и модификацию гистонов, могут быть индуцированы гипергликемией и ожирением, что создает фенотипическую инсулинорезистентность.
Инсулинотерапия обеспечивает компенсацию абсолютного дефицита инсулина, регулируя активность GLUT4 и углеводный обмен.
Метформин активирует AMPK, подавляет глюконеогенез и улучшает чувствительность тканей к инсулину.
Ингибиторы DPP-4 и агонисты GLP-1 усиливают инкретиновый эффект, повышают секрецию инсулина в ответ на пищевой стимул и замедляют опорожнение желудка, снижая постпрандиальную гипергликемию.
Ингибиторы SGLT2 снижают реабсорбцию глюкозы в почках, способствуя гликозурии и снижению гликемии независимо от инсулина.
Современные направления включают разработку терапевтических стратегий, нацеленных на эпигенетические модификации, модуляцию митохондриальной функции и контроль окислительного стресса. Разработка малых молекул, влияющих на AGEs-RAGE сигнальный путь, а также иммуномодуляторов для сохранения β-клеток, представляет собой перспективное направление в персонализированной терапии диабета.
Сочетание молекулярного понимания патогенеза с инновационными терапевтическими подходами позволяет переходить от симптоматического лечения к модификации основного метаболического дисбаланса.