Липидный обмен включает синтез, транспорт, хранение и катаболизм
липидов. Регуляция этих процессов осуществляется на нескольких уровнях:
энзиматическом, гормональном, транспортерном и
генетическом. Основная цель регуляции — поддержание
энергетического гомеостаза, структурной целостности мембран и синтеза
сигнальных молекул.
Регуляция биосинтеза жирных
кислот
Ацетил-КоА карбоксилаза (ACC) является ключевым
ферментом в липогенезе. Она катализирует превращение ацетил-КоА в
малонил-КоА — первый лимитирующий шаг синтеза жирных кислот. Активность
ACC регулируется:
- Ковалентная модификация: фосфорилирование под
действием AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) подавляет активность
фермента; дефосфорилирование активирует.
- Аллостерическая регуляция: цитрат усиливает
активность ACC, отражая высокое энергетическое состояние клетки.
- Гормональная регуляция: инсулин стимулирует
дефосфорилирование и активность ACC, глюкагон и адреналин —
фосфорилирование и ингибирование.
Жирнокислотсинтазный комплекс (FAS) выполняет
полимеризацию малонил-КоА до пальмитиновой кислоты. Его экспрессия
контролируется SREBP-1c — транскрипционным фактором,
активируемым инсулином. SREBP-1c индуцирует также гены ацетил-КоА
карбоксилазы и других ферментов липогенеза.
Катаболизм липидов и
β-окисление
Гормончувствительная липаза (HSL) и
адипоацилтриглицеридлипаза (ATGL) регулируют
мобилизацию триглицеридов из жировой ткани. Их активность
контролируется:
- Фосфорилирование протеинкиназами PKA и AMPK под
действием катехоламинов и глюкагона усиливает липолиз.
- Инсулин ингибирует HSL через активацию
фосфодиэстераз и снижение уровня цАМФ.
Координация β-окисления достигается через
малонил-КоА, который ингибирует карнитин-пальмитоилтрансферазу I
(CPT1), ограничивая транспорт длинноцепочечных жирных кислот в
митохондрии при активном липогенезе.
Регуляция холестеринового
обмена
Холестерин синтезируется в печени через многоступенчатый путь,
ключевым шагом которого является редукция ГМГ-КоА редуктазой (HMG-CoA
редуктаза). Регуляция осуществляется:
- Короткоживущим транскрипционным фактором SREBP-2,
который при низком уровне холестерина активирует экспрессию генов
синтеза.
- Фосфорилированием AMPK, ингибирующим активность
HMG-CoA редуктазы при энергетическом дефиците.
- Обратной связью: высокий уровень холестерина
индуцирует деградацию HMG-CoA редуктазы и подавление SREBP-2.
Липопротеины и транспорт
липидов
Транспорт липидов в крови осуществляется липопротеинами:
хиломикроны, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП. Регуляция их уровня
происходит через:
- Рецепторы ЛПНП (LDLR): экспрессия регулируется
SREBP-2; дефект рецепторов приводит к гиперхолестеринемии.
- Липопротеинлипаза (LPL): гидролиз триглицеридов в
капиллярах; активность стимулируется апопротеином C-II, ингибируется
апопротеином C-III.
- Гормональный контроль: инсулин усиливает экспрессию
LPL в жировой ткани, катехоламины — в скелетной мышце.
Параметры
координации энергетического состояния
Энергетическое состояние клетки определяет направление липидного
обмена через:
- Соотношение AMP/ATP: активация AMPK блокирует
синтез жирных кислот и холестерина, усиливает β-окисление.
- Наличие ацетил-КоА и NADPH: высокие концентрации
способствуют липогенезу; низкие — катаболизму.
- Глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны усиливают
экспрессию ферментов липидного катаболизма, увеличивая энергетический
потенциал клетки.
Сигнальные липиды и обратная
связь
Фосфолипиды, сфинголипиды и оксилипиды действуют как вторичные
мессенджеры:
- Диацилглицерол (DAG) активирует протеинкиназу C,
влияя на липогенез.
- Фосфатидилинозитолы регулируют внутриклеточный
трафик липидов и экспрессию липидных ферментов.
- Сфингозин-1-фосфат участвует в регулировании
апоптоза и воспалительных процессов, связывая энергетический статус с
липидным обменом.
Генетическая
регуляция липидного метаболизма
Генетический контроль осуществляется через:
- Семейство SREBP (SREBP-1c, SREBP-2) — регулирует
липидогенез и холестериновый синтез.
- PPAR (α, γ, δ) — активируют β-окисление и
адипогенез в тканеспецифичной манере.
- ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding
Protein) — связывает углеводный и липидный обмен, стимулируя
липогенез при высоких уровнях глюкозы.
Эти транскрипционные факторы координируют синтез и катаболизм
липидов, интегрируя гормональные и метаболические сигналы для
поддержания клеточного и системного гомеостаза.