Антиметаболиты представляют собой класс низкомолекулярных соединений, структурно сходных с естественными метаболитами клетки, способных замещать или конкурировать с ними в биохимических процессах. Основной механизм их действия заключается в нарушении синтеза нуклеиновых кислот и белков, что ведёт к остановке клеточного деления, особенно в быстрорастущих опухолевых клетках.
Классификация антиметаболитов основывается на структурной аналогии с природными соединениями:
1. Ингибирование ферментов синтеза нуклеотидов Антиметаболиты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, конкурентно связываются с дигидрофолатредуктазой, препятствуя восстановлению дигидрофолата до тетрагидрофолата. Это блокирует синтез тимидилата (dTMP) и пуриновых нуклеотидов, приводя к остановке репликации ДНК.
2. Встраивание в нуклеиновые кислоты Пуриновые и пиримидиновые аналоги включаются в ДНК и РНК, нарушая нормальное построение полинуклеотидных цепей. Например, 5-фторурацил метаболизируется до 5-фтордезоксиуридилата (FdUMP), который стабилизирует комплекс тимидилатсинтазы с тетрагидрофолатом, вызывая блокировку синтеза dTMP и накопление повреждённой ДНК.
3. Нарушение метаболических циклов Антиметаболиты могут подавлять ферменты, участвующие в реметилировании и трансферазных реакциях, что ведёт к дисбалансу клеточного метаболизма и апоптозу.
Селективность к опухолевым клеткам обеспечивается высокой скоростью деления последних, что увеличивает зависимость от синтеза нуклеотидов. Медленные и дифференцированные клетки нормальной ткани менее чувствительны к эффекту антиметаболитов, что снижает токсичность, однако высокие дозы приводят к миелосупрессии, поражению слизистой ЖКТ и алопеции.
Метаболизм и активация антиметаболитов часто происходит внутри клетки через фосфорилирование или взаимодействие с ферментами нуклеотидного синтеза. Например, 6-меркаптопурин преобразуется в монопуриннуклеотид, а затем в тетрапуриннуклеотид, который интегрируется в ДНК и РНК.
Фармакогенетические аспекты имеют ключевое значение: активность ферментов, таких как тиопуринметилтрансфераза (TPMT), определяет скорость инактивации пуриновых антиметаболитов и предрасположенность к токсическим реакциям.
Антиметаболиты применяются преимущественно при следующих типах опухолей:
Современные схемы комбинируют антиметаболиты с другими химиопрепаратами (платина, таксаны) для повышения терапевтической эффективности и преодоления резистентности.
Клеточная резистентность может формироваться через:
Комбинированные режимы лечения направлены на минимизацию этих механизмов и обеспечение устойчивого противоопухолевого эффекта.
Разработка новых антиметаболитов ориентируется на:
Современные исследования включают синтез модифицированных пиримидиновых и пуриновых аналогов с улучшенной фармакокинетикой, уменьшенной токсичностью и способностью преодолевать лекарственную резистентность.