Нарушения обмена нуклеотидов

Общие положения

Обмен нуклеотидов является ключевым элементом метаболизма клеток, обеспечивая синтез нуклеиновых кислот, энергетический баланс и регуляцию различных биохимических процессов. Нарушения этого обмена приводят к накоплению промежуточных или конечных продуктов, нарушению синтеза ДНК и РНК, нарушению энергетического гомеостаза и развитию специфических патологий. Патологические состояния делятся на нарушения пуринового и пиримидинового обмена, а также на дефекты ферментов, участвующих в катаболизме и ресинтезе нуклеотидов.

Нарушения пуринового обмена

Гиперурикемия и подагра Наиболее известной патологией пуринового обмена является подагра, обусловленная накоплением мочевой кислоты в крови (гиперурикемия). Основные механизмы включают:

• Избыточный синтез пуринов (например, при наследственной гиперпродукции PRPP и гиперактивности глутамин-фосфорибозилтрансферазы).
• Недостаток ферментов катаболизма пуринов, таких как гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (HGPRT).

Синдром Леша–Найхана Редкое наследственное заболевание, связанное с дефицитом HGPRT. Основные проявления:

• Повышение уровня мочевой кислоты.
• Неврологические нарушения (диспраксия, гиперкинезы).
• Поведенческие аномалии (самоповреждающее поведение). Механизм заболевания связан с нарушением пути «сохранения пуринов» (salvage pathway), что приводит к компенсаторной гиперпродукции пуринов.

Аденин- и гуаниновые метаболические нарушения Дефицит ферментов аденин-дезаминазы или гуанин-нуклеозид-фосфорибозилтрансферазы сопровождается тяжелыми иммунодефицитами. Например, дефицит аденин-дезаминазы вызывает накопление дезоксирибонуклеотидов аденина и дезоксирибонуклеозидов, токсичных для лимфоцитов, что проявляется тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID).

Нарушения пиримидинового обмена

Оротатурия и дефицит дигидрооратотредуктазы Наследственные нарушения синтеза пиримидинов приводят к накоплению оротата, что проявляется:

• Мочевой экскрецией оротата (orotic aciduria).
• Замедлением роста и гипохромной анемией.
• Нарушением синтеза РНК и ДНК в активно делящихся клетках.

Дефицит урацил-фосфорибозилтрансферазы (UPRT) Приводит к нарушению ресинтеза пиримидинов и к накоплению урациловых метаболитов, что сопровождается нейропсихологическими нарушениями и склонностью к судорогам.

Катаболические нарушения

Дефицит ксантиноксидазы В норме ксантиноксидаза катализирует превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Дефицит фермента приводит к гипоксантинурии, снижению уровня мочевой кислоты и возможной камнеобразующей активности ксантинов в мочевых путях.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорадазы (PNP) Наследственный дефицит PNP сопровождается иммунодефицитом, характеризующимся снижением числа T-лимфоцитов. Механизм заключается в накоплении токсичных пуриновых нуклеозидов, подавляющих пролиферацию лимфоидных клеток.

Клинические проявления нарушений нуклеотидного обмена

Нарушения обмена нуклеотидов проявляются многообразно:

• Метаболические: гиперурикемия, образование камней в почках, гипо- или гиперурикозурия.
• Гематологические: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, обусловленные токсичностью накопившихся метаболитов.
• Иммунные: SCID и T-клеточные дефициты при нарушениях пуринового обмена.
• Неврологические: судороги, гиперкинезы, умственная отсталость, характерные для синдромов Леша–Найхана и оротатурии.

Диагностика и терапевтические подходы

Биохимическая диагностика Определение уровня мочевой кислоты, гипоксантина, ксантина, оротата в крови и моче, ферментативные тесты на активность ключевых ферментов (HGPRT, PNP, аденин-дезаминаза, ксантиноксидаза).

Лечение

• Аллопуринол и фебуксостат для снижения синтеза мочевой кислоты при гиперурикемии.
• Заместительная терапия ферментами или костномозговая трансплантация при тяжелых иммунодефицитах.
• Диетические ограничения пуринов и пиримидинов для контроля метаболических нарушений.
• Симптоматическая терапия анемий, судорог и нефролитиаза.

Генетическая природа и наследование

Большинство нарушений нуклеотидного обмена являются аутосомно-рецессивными. Исключение составляют редкие доминантные мутации, влияющие на активность отдельных ферментов. Молекулярно-генетическое тестирование позволяет выявить мутации в генах PRPP-синтетазы, HGPRT, PNP, DHODH и других, обеспечивая точную диагностику и прогнозирование тяжести заболевания.

Молекулярные механизмы токсичности накопившихся метаболитов

Накопление нуклеотидов и их производных может вызывать:

• Ингибирование ферментов синтеза ДНК и РНК.
• Нарушение деления клеток, особенно лимфоцитов и костномозговых клеток.
• Повышение оксидативного стресса за счёт активации ксантиноксидазы и образования перекиси водорода.
• Активацию воспалительных путей через кристаллы мочевой кислоты (NLRP3-инфламмасома).

Значение для клинической практики

Понимание нарушений нуклеотидного обмена имеет ключевое значение для терапии наследственных и приобретённых заболеваний. Ранняя диагностика позволяет корректировать обмен пуринов и пиримидинов, предотвращать осложнения (подагру, нефролитиаз, иммунодефицит) и улучшать качество жизни пациентов.