Мутации представляют собой стабильные изменения в последовательности нуклеотидов ДНК, способные передаваться потомкам клеток. Они являются основой генетической вариабельности и эволюционных процессов, но могут также приводить к нарушению функций генов и развитию заболеваний.
Типы мутаций:
Точковые мутации — замена одного нуклеотида на другой. Делятся на:
Инсерции и делекции — вставка или удаление одного или нескольких нуклеотидов. Если количество нуклеотидов не кратно трём, происходит сдвиг рамки считывания, что обычно приводит к полной утрате функции белка.
Хромосомные мутации — включают дупликации, делекции больших участков, инверсии и транслокации, влияющие на структуру и экспрессию генов.
Механизмы возникновения мутаций:
Последствия мутаций зависят от локализации и типа изменения. Мутации в кодирующих областях могут нарушать структуру и функцию белка, в регуляторных элементах — изменять уровень экспрессии генов.
Репарация ДНК — совокупность клеточных механизмов, обеспечивающих восстановление структуры ДНК после повреждений и минимизацию мутагенных изменений. Эффективность репарации критична для сохранения геномной стабильности.
Основные механизмы репарации:
Исправление ошибок репликации (proofreading) ДНК-полимеразы обладают 3’→5’ экзонуклеазной активностью, что позволяет удалять неправильно включенные нуклеотиды сразу после их внесения в цепь.
Базовая репарация (Base Excision Repair, BER) Удаляет повреждённые основания (например, деградированный или дезаминированный нуклеотид) с помощью специфических гликозилаз. После удаления образуется апуриновое/апиримидиновое место, которое заполняется ДНК-полимеразой и закрепляется лигазой.
Нуклеотидная репарация (Nucleotide Excision Repair, NER) Устраняет более крупные повреждения, вызывающие деформацию спирали (например, тиминовые димеры после ультрафиолетового облучения). Фрагмент с повреждением вырезается эндонуклеазами, а затем синтезируется новый участок ДНК.
Mismatch Repair (MMR) Система распознаёт и исправляет несоответствия, возникшие при репликации, которые не были устранены proofreading-активностью полимеразы. MMR увеличивает точность репликации на несколько порядков.
Рекомбинационная репарация Используется для восстановления разрывов двухцепочечной ДНК. Гомологичная рекомбинация использует сестринскую хроматиду как матрицу, обеспечивая точное восстановление последовательности. Негомологичное соединение концов (NHEJ) восстанавливает разрыв без матрицы, что может приводить к небольшим вставкам или делекциям.
Регуляция репарации ДНК осуществляется через клеточный цикл и сенсорные сигнальные пути (например, p53, ATM/ATR), которые определяют, активировать ли репарацию, задержать ли клеточный цикл или инициировать апоптоз при чрезмерных повреждениях.
Мутации и репарация ДНК находятся в динамическом балансе. Эффективные системы репарации снижают частоту спонтанных мутаций, обеспечивая стабильность генома. Нарушение репарационных механизмов, как при наследственных заболеваниях (например, синдром Линча или синдром Коккейна), приводит к высокой мутагенной нагрузке и повышенному риску онкологических заболеваний.
Репарация ДНК не только защищает клетку от повреждений, но и участвует в процессе эволюции, позволяя появляться полезным мутациям при сохранении жизнеспособности организма.