Гормоны щитовидной железы

Гормоны щитовидной железы — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) — представляют собой йодсодержащие производные аминокислоты тирозина. Их биосинтез осуществляется в фолликулах щитовидной железы с участием тиреоглобулина — крупного белка-гликопротеина, служащего матрицей для образования и хранения гормонов. Тироксин содержит четыре атома йода, трийодтиронин — три, что определяет их биологическую активность и сродство к рецепторам.

Химическая структура тиронинов характеризуется фенольным кольцом с йодированными заместителями и аминокислотным остатком. Липофильные свойства позволяют гормонам проникать через клеточные мембраны, связываться с внутриклеточными белками-переносчиками (тироксинсвязывающий глобулин, транстиретин) и достигать ядра для регуляции транскрипции генов.

Биосинтез гормонов

1. Йодирование тирозина. Йод, поступающий с кровью в виде йодида (I⁻), активно захватывается клетками щитовидного эпителия через натрий-йодный симпорт. В органическом виде йод включается в тирозиновые остатки тиреоглобулина с помощью фермента тиреопероксидазы, образуя монойодтирозин (MIT) и дийодтирозин (DIT).

2. Конденсация йодтирозинов. Конденсация MIT и DIT дает трийодтиронин (MIT + DIT = Т3), а конденсация двух DIT — тироксин (DIT + DIT = Т4). Эти реакции происходят внутри фолликулярного коллоида, где тиреоглобулин выполняет роль матрицы.

3. Превращение и активация. В периферических тканях Т4 может дезйодироваться до более активного Т3 ферментами де-йодиназами. Существует три типа де-йодиназ:

   • D1 — катализирует периферическое образование Т3 из Т4, участвует в регуляции циркулирующего уровня гормонов.
   • D2 — локализуется в мозге, гипоталамусе, сердце; обеспечивает тканевую локальную концентрацию Т3.
   • D3 — катализирует превращение Т4 в реверсивный Т3 (неактивный изомер) и Т3 в Т2, участвуя в инактивации гормонов.

Механизм действия

Гормоны щитовидной железы действуют через связывание с ядерными рецепторами тироксина (TRα, TRβ), принадлежащими к семейству рецепторов стероидных гормонов. Связь гормона с рецептором индуцирует конформационные изменения белка, позволяя ему связываться с тирозин-кислыми последовательностями ДНК (thyroid hormone response elements, TRE) и модулировать экспрессию генов, ответственных за:

• Метаболизм белков, липидов и углеводов.
• Синтез ферментов митохондриального дыхания.
• Рост и дифференцировку тканей.
• Регуляцию сердечно-сосудистой системы.

Регуляция секреции

Секреция тиреоидных гормонов контролируется гипоталамо-гипофизарной системой через отрицательную обратную связь:

• Гипоталамус выделяет тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH).
• TRH стимулирует гипофиз к секреции тиреотропного гормона (ТТГ).
• ТТГ активирует щитовидную железу, усиливая синтез и выброс Т3 и Т4.
• Повышение уровня циркулирующих гормонов тормозит секрецию TRH и ТТГ.

Физиологическое значение

Энергетический обмен. Тиронины увеличивают потребление кислорода и синтез АТФ, активируют гликолиз, β-окисление жирных кислот, повышают тепловой эффект пищи.

Развитие и рост. В эмбриогенезе и раннем детском возрасте гормоны щитовидной железы необходимы для нормального формирования нервной системы, костей и скелета.

Нейропсихическая активность. Т3 и Т4 регулируют синтез нейротрансмиттеров, способствуют формированию синаптических связей и когнитивной функции.

Сердечно-сосудистая система. Усиление чувствительности кардиомиоцитов к катехоламинам, увеличение частоты сердечных сокращений и силы сокращений миокарда.

Патофизиологические аспекты

Гипотиреоз — недостаток гормонов, характеризуется снижением метаболизма, отёками, замедлением роста, снижением когнитивной функции.

Гипертиреоз — избыточная секреция тиронинов, проявляется ускорением метаболизма, тахикардией, потерей веса, нервной возбудимостью.

Аутоиммунные заболевания. Болезнь Грейвса и хронический лимфоцитарный тиреоидит связаны с нарушением синтеза и регуляции гормонов, включают образование аутоантител к рецепторам ТТГ или тиреоидной пероксидазе.

Молекулярные особенности транспорта и метаболизма

Тиронины циркулируют в крови преимущественно в связанном состоянии с белками-переносчиками:

• Тироксинсвязывающий глобулин (TBG) — основной переносчик, высокая аффинность к Т4.
• Транстиретин (TTR) — обеспечивает транспорт к мозгу и плоду.
• Альбумин — низкоаффинный перенос, значим при повышении концентрации свободных гормонов.

Периферический метаболизм включает:

• Де-йодирование для активации или инактивации гормонов.
• Конъюгацию с глюкуроновой и серной кислотами для выведения через желчь.

Ключевые особенности биоорганической химии тиронинов

• Йодирование тирозина — пример ферментативного электрофильного замещения на ароматическом кольце.
• Конденсация MIT и DIT демонстрирует реакцию арильной арилизации в белковой матрице.
• Де-йодирование периферических тканей — биологически управляемая редукция C–I связи, обеспечивающая контроль локальной активности гормонов.
• Связывание с ядерным рецептором — типичный пример лиганд-управляемой регуляции транскрипции.

Гормоны щитовидной железы представляют собой уникальный пример интеграции химической структуры, ферментативной биосинтетической специфичности и сложной системы регуляции на уровне клетки и организма, что делает их центральными объектами изучения биоорганической химии и эндокринологии.