Фолаты представляют собой группу водорастворимых витаминов, относящихся к витаминам группы В, и являются производными птеридина, соединённого с пара-аминобензойной кислотой и глутаминовой цепью. Основной природный фолат — тетрагидрофолиевая кислота (THF), активная форма витамина B9, участвующая в переносе одноуглеродных фрагментов в различных метаболических процессах. Фолаты существуют в различных метилированных и ацильных формах, включая 5-метил-THF, 10-формил-THF и 5,10-метилен-THF, каждая из которых выполняет специфические биохимические функции.
Фолаты стабилизированы системой сопряжённых ароматических колец и легко вступают в восстановительные и окислительные реакции, что делает их незаменимыми в переносе одноуглеродных групп, включая метильные, формильные и метенильные фрагменты.
1. Синтез нуклеотидов. Фолаты участвуют в биосинтезе пуринов и пиримидинов. 10-формил-THF обеспечивает формильную группу для синтеза аденина и гуанина, тогда как 5,10-метилен-THF необходим для превращения дезоксиуридинмонофосфата (dUMP) в дезокситимидинмонофосфат (dTMP) — ключевой реакции для синтеза ДНК. Нарушение этих процессов приводит к нарушению деления клеток и развитию мегалобластной анемии.
2. Метилирование и регенерация метионина. 5-метил-THF является донором метильной группы в реакции восстановления гомоцистеина до метионина с участием витамина B12 как кофактора. Этот процесс критически важен для поддержания уровня S-аденозилметионина, универсального донора метильных групп в биосинтезе белков, нуклеиновых кислот и фосфолипидов.
3. Энергетический и аминокислотный обмен. Фолаты участвуют в метаболизме серина, глицина и метионина. В реакции катализируемой серин-глицин гидроксиметилтрансферазой серин превращается в глицин с переносом одноуглеродной группы на THF, образуя 5,10-метилен-THF. Эта реакция интегрирует аминокислотный и одноуглеродный метаболизм, влияя на синтез пуринов и пиримидинов.
Фолаты функционируют как коферменты в реакциях одноуглеродного переноса. Активные формы фолатов образуют комплексы с ферментами, стабилизируя реакционноспособные одноуглеродные группы. В реакции дезоксиуридинмонофосфата (dUMP → dTMP) 5,10-метилен-THF выступает донором метильной группы, при этом фермент тимидилатсинтаза катализирует перенос метила, обеспечивая образование тимидилата для репликации ДНК.
В метаболизме гомоцистеина 5-метил-THF взаимодействует с метионинсинтазой, передавая метильную группу на гомоцистеин с образованием метионина. Этот процесс критичен для метилирования ДНК и регуляции экспрессии генов, влияя на эпигенетические механизмы.
Хронический дефицит фолатов приводит к нарушению синтеза ДНК и митоза, проявляющемуся в виде мегалобластной анемии, повышении уровня гомоцистеина в плазме и увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний. У беременных дефицит фолатов связан с высоким риском развития нервной трубной дефектности у плода.
Дефицит может быть вызван низким поступлением фолатов с пищей, нарушением абсорбции (например, при целиакии или воспалительных заболеваниях кишечника), нарушением метаболизма (генетические полиморфизмы ферментов, таких как MTHFR) или повышенной потребностью (беременность, гемодиализ, онкологические состояния).
Поступающие с пищей фолаты в основном представлены в виде полиглутаматных производных, которые гидролизуются до моноглутаматных форм в кишечнике для абсорбции. В печени фолаты конвертируются в тетрагидрофолаты и их метил- и формильные производные. Регуляция активности THF-зависимых ферментов осуществляется через обратное ингибирование продуктами реакции, а также через взаимодействие с коферментами (B12, NADPH).
Активные формы фолатов подвергаются окислению до дигидрофолатов и тетрагидрофолатов, которые могут быть восстановлены ферментом дигидрофолатредуктазой, что делает возможной многоразовую биохимическую эксплуатацию фолатов в клетке.
Фолаты — ключевые метаболические коферменты, интегрирующие нуклеотидный, аминокислотный и одноуглеродный метаболизм, обеспечивая поддержание клеточного деления, синтез белка, эпигенетическое регулирование и гомоцистеиновый обмен. Их роль в профилактике анемии, сердечно-сосудистых заболеваний и врождённых пороков делает фолаты объектом интенсивного изучения в медико-биологической и фармакологической науке.
Фармакологическое использование фолатов и их синтетических аналогов (например, фолиевая кислота, метилфолаты) направлено на коррекцию дефицитов, терапию анемий и профилактику врождённых дефектов, а также используется как компонент противоопухолевой терапии в сочетании с антиметаболитами (метотрексат).