Фармакокинетика

Фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ (ADME) в организме. Эти процессы определяют концентрацию препарата в биологических средах и, соответственно, его терапевтический и токсический эффекты. Фармакокинетический профиль зависит от химической структуры вещества, физико-химических свойств, пути введения и состояния организма.

Всасывание

Всасывание — это процесс перехода лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Основные факторы, влияющие на скорость и полноту всасывания:

Растворимость и диссоциация вещества: слабые кислоты и основания лучше всасываются в среде с соответствующим pH.
Желудочно-кишечная подвижность: ускоренное опорожнение желудка или повышенная перистальтика могут изменить профиль всасывания.
Проницаемость через мембраны: липофильные соединения легче проходят через клеточные мембраны, водорастворимые — требуют активного транспорта или эндоцитоза.
Эффект первого прохода через печень: значительная часть лекарств подвергается метаболизму в печени до достижения системного кровотока, снижая биодоступность.

Параметры всасывания включают скорость (k_a) и степень (F, биодоступность). Биодоступность отражает долю введённого препарата, попавшую в системный кровоток в активной форме.

Распределение

После попадания в кровь лекарство распределяется между плазмой и тканями. Основные факторы распределения:

Кровоток к органам: высокоперфузированные ткани (печень, почки, сердце) получают препарат быстрее.
Связывание с белками плазмы: альбумин и α1-гликопротеин связывают препараты, уменьшая их свободную активную форму.
Проницаемость мембран: лекарственные вещества с высокой липофильностью быстрее проникают в ткани.
Объём распределения (V_d): теоретический параметр, показывающий, в какой степени препарат концентрируется в тканях по сравнению с плазмой. Низкий V_d — преимущественное удержание в плазме, высокий V_d — накопление в тканях.

Распределение определяется равновесием между связанной и свободной формой препарата, мембранной проницаемостью и физиологическими барьерами (например, гематоэнцефалический барьер).

Метаболизм

Метаболизм (биотрансформация) — превращение лекарственного вещества в более гидрофильные формы, пригодные для выведения. Основные органы: печень, кишечник, лёгкие, почки. Метаболизм подразделяется на две фазы:

Фаза I (функционализация): окисление, восстановление, гидролиз. Ключевую роль играют цитохромы P450, флавинзависимые и эпоксидгидролазы. Продукты часто сохраняют активность или образуют активные метаболиты.
Фаза II (конъюгация): присоединение полярных групп (глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, глутатион), что увеличивает водорастворимость. Метаболиты обычно неактивны и легко выводятся.

Метаболизм может быть индуцирован или ингибирован другими веществами, что изменяет фармакокинетику и терапевтическую эффективность.

Выведение

Выведение обеспечивает удаление препарата из организма. Основные пути:

Почечное: фильтрация, активная секреция, реабсорбция в канальцах. Скорость выведения зависит от pH мочи, гидрофильности вещества и состояния почек.
Печёночное и желчное: гидрофобные и конъюгированные вещества выводятся с желчью. Возможен энтерогепатический круговорот, удлиняющий действие препарата.
Лёгочные и кожные пути: преимущественно для летучих или летуче-конъюгированных соединений.

Клиренс (CL) — показатель способности организма очищать кровь от препарата, выраженный как объем крови, очищаемой от вещества в единицу времени. Клиренс объединяет процессы метаболизма и выведения.

Фармакокинетические параметры

Период полувыведения (t_1/2): время, за которое концентрация вещества в плазме уменьшается вдвое. Зависит от V_d и клиренса: [ t_{1/2} = ]
Площадь под кривой концентрации во времени (AUC): интеграл концентрации во времени, отражает общую экспозицию организма к препарату.
C_max и T_max: максимальная концентрация и время её достижения, характеризуют скорость всасывания.

Модели фармакокинетики

Компартментные модели: аппроксимируют организм одним или несколькими «компартментами» для описания движения препарата. Однокомпартментная модель предполагает мгновенное равновесие между кровью и тканями, двухкомпартментная учитывает более сложное распределение.
Некомпартментные методы: основаны на прямом анализе кривой концентрации во времени без предположений о структуре организма.

Влияние факторов на фармакокинетику

Физиологические состояния: возраст, пол, масса тела, беременность, функции печени и почек.
Генетические полиморфизмы: вариации в генах ферментов метаболизма (CYP450) могут изменять скорость биотрансформации.
Лекарственные взаимодействия: конкуренция за белки плазмы, ферменты метаболизма или транспортные системы изменяет концентрацию и эффективность препаратов.
Патологические состояния: заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы существенно модифицируют фармакокинетику.

Применение фармакокинетики

Фармакокинетика служит основой для определения дозировки, частоты введения, выбора пути введения и оценки взаимодействий между лекарственными средствами. Анализ фармакокинетических данных позволяет прогнозировать терапевтический и токсический эффекты, разрабатывать новые формы лекарств с оптимальным высвобождением и минимизировать побочные реакции.