Биосинтез жирных кислот

Биосинтез жирных кислот представляет собой многоступенчатый процесс образования длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот из ацетил-КоА и малонил-КоА. Процесс катализируется ферментным комплексом жирнокислотного синтазы (FAS, fatty acid synthase) и требует энергии в виде АТФ и восстановительной способности NADPH. Биосинтез осуществляется преимущественно в цитоплазме клеток печени, жировой ткани, молочных желез и у некоторых микроорганизмов в цитоплазме или плазматических мембранах.

Активация предшественников

Ацетил-КоА служит исходным субстратом. Перед включением в синтез жирных кислот он транспортируется из митохондрий в цитоплазму в форме цитрата. Цитратлиаза расщепляет цитрат на ацетил-КоА и оксалоацетат.

Малонил-КоА, активный донор двухуглеродных фрагментов, образуется из ацетил-КоА под действием ацетил-КоА карбоксилазы (ACC). Этот фермент катализирует карбоксилирование ацетил-КоА с участием биотина и АТФ. Регуляция ACC — ключевой контрольный шаг биосинтеза: фермент активируется цитратом и инактивируется фосфорилированием через AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK).

Ферментный комплекс жирнокислотного синтаза

Жирнокислотный синтазный комплекс — мультимерный белок с множеством функциональных доменов. У млекопитающих FAS представляет собой димер, в котором каждая субъединица содержит активные центры для:

• Кетоацилсинтетазы (KS) – конденсация ацетил-КоА с малонил-КоА.
• Кетоацилредуктазы (KR) – восстановление β-кетогруппы до гидроксильной.
• Дегидратазы (DH) – дегидратация β-гидроксикарбонильного промежуточного продукта.
• Энолредуктазы (ER) – восстановление двойной связи, формируемой дегидратацией.
• Трансакетилазы (AT и MAT) – перенос ацильных групп на ACP (acyl carrier protein).

ACP функционирует как переносчик растущей цепи через реакционные центры комплекса.

Этапы удлинения цепи

1. Инициация: ацетил-КоА переносится на KS, малонил-КоА — на ACP.
2. Конденсация: ацетил-КоА соединяется с малонил-КоА с потерей CO₂, формируя β-кетоацил-ACP.
3. Первое восстановление: β-кетоацил восстанавливается NADPH-зависимой кеторедуктазой в β-гидроксиацил.
4. Дегидратация: β-гидроксиацил дегидратируется в транc-2-еной-ацил.
5. Второе восстановление: транc-2-еной-ацил восстанавливается ER до насыщенного ацил-ACP.

Эти циклы повторяются, добавляя по два углерода за каждый цикл, до формирования пальмитиновой кислоты (C16:0). Удлинение до более длинных цепей или введение двойных связей осуществляется специализированными элонгазами и десатуразами в эндоплазматическом ретикулуме.

Регуляция биосинтеза

Метаболический контроль осуществляется на нескольких уровнях:

• Аллостерический: цитрат активирует ACC, пальмитоил-КоА — ингибирует.
• Гормональный: инсулин стимулирует синтез ACC и FAS, глюкагон и адреналин — ингибируют через фосфорилирование.
• Генетический: экспрессия FAS регулируется транскрипционным фактором SREBP-1c, активируемым инсулином.

Роль NADPH и энергетические затраты

NADPH необходим для двух восстановительных стадий каждого цикла синтеза. Основные источники NADPH:

• Пентозофосфатный путь,
• Малат-дегидрогеназная реакция,
• Изоцитрат-дегидрогеназа цитоплазмы.

Энергетические затраты: каждый цикл удлинения требует одной молекулы малонил-КоА и двух молекул NADPH, что делает биосинтез жирных кислот высокоэнергозатратным процессом.

Варианты и специализация

• Синтез насыщенных жирных кислот: до C16-C18, преимущественно пальмитиновая кислота.
• Синтез ненасыщенных: десатуразы вводят двойные связи в определённых позициях.
• Удлинение цепей: элонгазы удлиняют C16–C18 до C20–C24 для формирования фосфолипидов и сфинголипидов.

Биосинтез жирных кислот тесно связан с энергетическим и углеводным метаболизмом, обеспечивая клетку липидными компонентами мембран, запасными жирами и сигнальными молекулами.