Биосинтез холестерина является сложным многоступенчатым процессом,
осуществляемым в основном в печени, а также в кишечнике, надпочечниках и
половых железах. Холестерин представляет собой важный стерол,
необходимый для поддержания мембранной структуры, синтеза стероидных
гормонов, желчных кислот и витамин D. Молекула холестерина состоит из
четырех конденсированных циклов (три циклопентанпергидрофенантреновых
кольца и один циклопентановый), гидроксильной группы на С3 и
изопренового бокового цепи на С17.
Биосинтез холестерина делится на три ключевые стадии:
I. Синтез мевалоната из
ацетил-КоА
1. Конденсация ацетил-КоА:
- Два молекулы ацетил-КоА соединяются с образованием ацетоацетил-КоА
при участии фермента тиолазы.
- Третья молекула ацетил-КоА присоединяется с образованием
3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА),
катализируемое ГМГ-КоА-синтетазой.
2. Превращение ГМГ-КоА в мевалонат:
- Ключевой регулируемый шаг, катализируемый
ГМГ-КоА-редуктазой, использует две молекулы NADPH для
восстановления ГМГ-КоА до мевалоната.
- Этот этап является лимитирующим и основным контрольным пунктом
биосинтеза.
- Активность фермента регулируется фосфорилированием, концентрацией
холестерина и гормональными сигналами (инсулин стимулирует, глюкагон —
ингибирует).
II.
Превращение мевалоната в изопреновые единицы
1. Фосфорилирование мевалоната:
- Мевалонат последовательно фосфорилируется до
5-фосфомевалоната, затем до
5-пирофосфомевалоната, с использованием ATP.
2. Декарбоксилирование до изопреноидов:
- Пирофосфомевалонат подвергается декарбоксилированию с образованием
изопентенилпирофосфата (IPP) — активной изопреновой
единицы.
- IPP изомеризуется в диметилаллилпирофосфат
(DMAPP).
Эти реакции формируют основу для построения более сложных
терациклических структур через полимеризацию изопренов.
III. Синтез
сквалена и циклизация до холестерина
1. Конденсация изопреновых единиц:
- DMAPP и IPP соединяются с образованием гераннилпирофосфата
(GPP), затем присоединение еще одной IPP дает
фарнезилпирофосфат (FPP).
2. Димеризация FPP до сквалена:
- Два FPP конденсируются с образованием сквалена,
реакция катализируется скваленсинтазой, с участием
NADPH.
3. Окислительная циклизация сквалена:
- Сквален превращается в сквален-2,3-эпоксид,
катализируемый скваленэпоксидазой.
- Эпоксид циклизуется до ланостерола, который
содержит все четыре кольца стероидного ядра.
4. Превращение ланостерола в холестерин:
- Ланостерол проходит серию реакций деметилирования, изомеризации и
редукции (около 19 шагов) с участием ферментов CYP51,
Δ24-редуктазы и других.
- В результате формируется холестерин с правильной стереохимией и
боковой цепью.
Регуляция биосинтеза
холестерина
ГМГ-КоА-редуктаза является основным контрольным
ферментом; её активность регулируется:
- Обратной связью: избыток холестерина подавляет
транскрипцию фермента через SREBP (sterol regulatory
element-binding protein).
- Фосфорилированием/дефосфорилированием под действием
AMP-активируемой протеинкиназы.
Синтез сквалена и последующие шаги также
чувствителен к уровню субстратов и активности кислород-зависимых
ферментов.
Физиологическое значение
- Холестерин является предшественником всех стероидных гормонов
(кортизол, альдостерон, тестостерон, эстрадиол).
- Участвует в формировании липидных рафтов мембран,
влияя на их текучесть и проницаемость.
- Служит исходным материалом для синтеза желчных
кислот, обеспечивая эмульгирование липидов в кишечнике.
Биосинтез холестерина представляет собой интегрированный процесс,
связывающий метаболизм углеводов, жиров и энергетический статус клетки с
регуляцией мембранной структуры и гормонального баланса. Контроль на
уровне ГМГ-КоА-редуктазы и точная стереоспецифическая циклизация
обеспечивают стабильное поддержание физиологических концентраций
холестерина.