Ключевым событием в развитии атеросклероза является повреждение эндотелия сосудов, приводящее к нарушению его барьерной и регуляторной функции. Под действием механического стресса, окислительного стресса и воспалительных цитокинов происходит снижение продукции оксидов азота (NO), что снижает вазодилатацию и усиливает проадгезивное состояние сосудистой стенки. Эндотелиальные клетки начинают экспрессировать VCAM-1, ICAM-1, E-селектины, привлекая моноциты и лимфоциты в субэндотелиальное пространство.
Повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови является критическим фактором атерогенеза. ЛПНП проникают в интиму сосудов, где подвергаются окислению под действием свободных радикалов. Окисленные ЛПНП (oxLDL) обладают выраженной провоспалительной активностью: они стимулируют эндотелиальные клетки к продукции цитокинов, увеличивают экспрессию адгезивных молекул и активно фагоцитируются макрофагами, превращая их в пенистые клетки.
Атеросклероз рассматривается как хроническое воспалительное заболевание сосудов. Макрофаги, поглощая oxLDL, выделяют провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-1β, IL-6), привлекая дополнительные иммунные клетки. Т-лимфоциты способствуют поддержанию локальной воспалительной среды, а секретируемые ими интерфероны γ усиливают активацию макрофагов и фибробластов интимы. Воспаление также стимулирует образование металлопротеиназ, разрушающих внеклеточный матрикс и снижая стабильность атеросклеротической бляшки.
Поглощение макрофагами oxLDL приводит к образованию пенистых клеток, накапливающих липидные капли. Эти клетки секретируют ростовые факторы (PDGF, TGF-β), стимулируя миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) из медии в интиму. ГМК продуцируют коллаген и эластин, формируя фиброзную капсулу, которая окружает липидное ядро бляшки. Соотношение пенистых клеток и ГМК определяет стабильность атеросклеротической бляшки: преобладание липидного ядра увеличивает риск разрыва.
Окислительный стресс является ключевым регулятором атерогенеза. Свободные радикалы инициируют перекисное окисление липидов, активируют NF-κB и способствуют экспрессии провоспалительных генов. Антиоксидантные системы, такие как супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза, частично компенсируют эти процессы. Нарушение баланса окислителей и антиоксидантов усиливает эндотелиальную дисфункцию, воспаление и пенистую трансформацию макрофагов.
На поздних стадиях атеросклероза происходит кальцификация интимы, связанная с апоптозом ГМК и пенистых клеток, а также с секрецией везикул вне клеток, содержащих кальций. Кальциевые отложения увеличивают жесткость сосудистой стенки и повышают риск разрыва бляшки. Ремоделирование сосуда включает гипертрофию медии и уменьшение просвета артерии, что способствует хронической ишемии тканей.
Атеросклероз регулируется множеством генов, участвующих в метаболизме липидов, воспалении и антиоксидантной защите. Важное значение имеют аполипопротеины (ApoB, ApoE), рецепторы ЛПНП (LDLR), транскрипционные факторы NF-κB, PPAR-γ. Полиморфизмы этих генов изменяют скорость окисления липопротеинов, реакцию иммунной системы и устойчивость сосудов к повреждению.
Атеросклеротическая бляшка состоит из:
Сложное взаимодействие эндотелиальной дисфункции, липидного окисления, воспаления, пролиферации ГМК и окислительного стресса формирует молекулярную основу атеросклероза, определяя его прогрессирование, стабильность бляшек и риск клинических осложнений.