Обмен холестерола

Холестерол (холестерин) является основным стеролом животных и играет ключевую роль в поддержании структурной целостности клеточных мембран, формировании липопротеинов, синтезе стероидных гормонов, желчных кислот и витамина D. Биосинтез холестерола происходит преимущественно в печени, а также в кишечнике, надпочечниках и половых железах.

Основной путь биосинтеза холестерола включает несколько стадий:

  1. Синтез мевалоната: ацетил-КоА конденсируется с образованием HMG-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Ключевой фермент — HMG-КоА редуктаза, катализирующая восстановление HMG-КоА до мевалоната. Этот этап является регуляторным и лимитирующим.

  2. Формирование изопреноидных единиц: мевалонат фосфорилируется и декарбоксилируется с образованием активных изопреновых единиц — изопентенилпирофосфата (IPP) и диметилаллилпирофосфата (DMAPP).

  3. Сборка сквалена: изопреновые единицы конденсируются с образованием сквалена, 30-углеродного предшественника стеролов. Реакция катализируется ферментами скваленсинтазой и скваленэпоксидазой.

  4. Циклизация и образование холестерола: сквален подвергается эпоксидированию и циклизации с формированием ланостерола, который затем многократными модификациями превращается в холестерол. На этом этапе происходит метилирование, восстановление двойных связей и деметилирование.

Регуляция биосинтеза холестерола осуществляется гормонально (инсулин стимулирует, глюкагон ингибирует) и через механизмы обратной связи: высокий уровень холестерола ингибирует HMG-КоА редуктазу и уменьшает экспрессию генов ферментов синтеза.

Транспорт холестерола в организме

Холестерол гидрофобен и в крови переносится в составе липопротеинов. Основные классы липопротеинов:

  • Хиломикроны: транспортируют диетический холестерол из кишечника в печень и периферические ткани.
  • Липопротеины очень низкой плотности (VLDL): синтезируются в печени, содержат эндогенный триглицерид и холестерол, доставляют липиды в ткани.
  • Липопротеины низкой плотности (LDL): образуются из VLDL, доставляют холестерол в клетки, участвуют в синтезе мембран и стероидных гормонов. Повышенный уровень LDL ассоциирован с атеросклерозом.
  • Липопротеины высокой плотности (HDL): участвуют в обратном транспорте холестерола из тканей в печень для выведения с желчью.

Транспорт холестерола в клетку осуществляется через LDL-рецепторы, которые обеспечивают эндоцитоз липопротеинов и доставку холестерола в эндосомы и лизосомы. Внутри клетки холестерол используется для мембранного синтеза или превращается в стероидные гормоны и желчные кислоты.

Метаболизм холестерола

Холестерол может превращаться в несколько классов биологически активных соединений:

  1. Стероидные гормоны: кортикостероиды, минералокортикоиды, половые гормоны. Синтез происходит в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме через превращение холестерола в прегненолон.

  2. Желчные кислоты и соли: основное направление катаболизма холестерола. Превращение происходит в печени, включая гидроксилирование, окисление боковой цепи и конъюгацию с глицином или таурином. Желчные кислоты способствуют эмульгированию липидов и регуляции всасывания холестерола в кишечнике.

  3. Эфиры холестерола: синтезируются ферментом ацилтрансферазой ACAT, способствуют хранению холестерола в липидных каплях и его транспортировке в составе липопротеинов.

Регуляция уровня холестерола

Гомеостаз холестерола поддерживается через сочетание синтеза, транспорта и катаболизма:

  • Синтез контролируется HMG-КоА редуктазой, активностью которой управляют уровни цитоплазматического холестерола и фосфорилирование/дефосфорилирование фермента.
  • Обратный транспорт через HDL обеспечивает выведение избытка холестерола из периферических тканей.
  • Синтез желчных кислот стимулируется при повышенном холестероле и ингибируется при его недостатке.
  • Экзогенные факторы: диета, физическая активность, гормоны (инсулин, глюкагон, тиреоидные гормоны) существенно влияют на уровень холестерола.

Нарушения обмена холестерола

Дисбаланс синтеза, транспорта и катаболизма холестерола приводит к гиперхолестеринемии, атеросклерозу, жировой дистрофии печени и нарушению гормонального баланса. Мутации в генах LDL-рецепторов или ферментов синтеза холестерола вызывают семейную гиперхолестеринемию и раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушения обратного транспорта через HDL снижают выведение холестерола и способствуют отложению липидов в сосудистой стенке.

Контроль уровня холестерола в организме является ключевым звеном в профилактике атеросклеротических процессов и поддержании нормальной функции клеточных мембран и стероидогенеза.

Оглавление