Нарушения обмена нуклеотидов

Нарушения обмена нуклеотидов представляют собой группу наследственных и приобретённых патологий, обусловленных дефектами ферментов, участвующих в синтезе, расщеплении или переработке пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Эти нарушения приводят к накоплению промежуточных метаболитов, дефициту конечных продуктов и появлению токсических соединений, что проявляется клинически в виде метаболических, неврологических и мочевых расстройств.

Дефекты пуринового обмена

1. Синдром Леша–Нихена Рецессивное X-сцепленное заболевание, связанное с полным дефицитом гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT). Фермент катализирует реакцию повторного использования гипоксантина и гуанина для синтеза нуклеотидов.

  • Механизм патологии: отсутствие HGPRT приводит к усиленному разложению пуринов до мочевой кислоты. Одновременно повышается синтез пуринов de novo за счёт накопления PRPP.
  • Клинические проявления: гиперурикемия, подагра, мочекаменная болезнь, неврологические расстройства, включая самоповреждающее поведение.

2. Дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы (APRT)

  • Нарушение катаболизма аденин приводит к его превращению в 2,8-дигидроксиаденин, который откладывается в почках, вызывая камнеобразование.
  • Часто проявляется в виде мочекаменной болезни и хронической почечной недостаточности.

3. Первичная подагра

  • Результат повышенной активности ферментов синтеза пуринов, таких как PRPP-синтетаза, или недостаточной активности ферментов их расщепления.
  • Повышение уровня мочевой кислоты в крови вызывает кристаллизацию в суставах и почках.

Дефекты пиримидинового обмена

1. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)

  • Фермент отвечает за расщепление тимидина и урацилa. Дефицит приводит к накоплению этих нуклеозидов в крови и тканях.
  • Клинически проявляется неврологическими нарушениями: судороги, умственная отсталость, дисплазия развития.
  • Имеет фармакологическое значение: повышенная токсичность 5-фторурацила при химиотерапии.

2. Дефицит уридин-киназ

  • Нарушение фосфорилирования уридина и цитидина, приводящее к дефициту UMP и CTP.
  • Проявляется нарушением синтеза РНК и ДНК, что вызывает синдром макроцитарной анемии и иммунодефицит.

3. Оротовая кислотурия

  • Наследственное нарушение синтеза UMP, обусловленное дефектом уридин-5’-монофосфатсинтетазы (UMP-синтетазы).
  • Характеризуется накоплением оротовой кислоты в моче, анемией и задержкой роста.

Патогенетические механизмы

Нарушения обмена нуклеотидов могут проявляться следующими механизмами:

  1. Увеличение продукции конечных продуктов распада

    • Превращение пуринов в мочевую кислоту при дефектах повторного использования пуринов.
    • Накопление 2,8-дигидроксиаденина при APRT-дефиците.

  2. Дефицит нуклеотидов

    • Недостаток UMP, CTP или GMP нарушает синтез РНК и ДНК, тормозит деление клеток и рост тканей.

  3. Токсическое воздействие накопленных метаболитов

    • Оротовая кислота, пиримидиновые нуклеозиды, пуриновые производные вызывают повреждение почек, печени и ЦНС.

  4. Регуляторные нарушения синтеза нуклеотидов

    • Повышение PRPP активирует синтез пуринов de novo, что при ферментной недостаточности усиливает патологическую продукцию мочевой кислоты.

Клиническая картина и диагностика

  • Мочекислые нарушения: гиперурикемия, подагра, камни в почках.

  • Неврологические нарушения: задержка психомоторного развития, судороги, атипичное поведение.

  • Гематологические расстройства: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

  • Диагностические методы:

    • Биохимическое определение мочевой кислоты, оротовой кислоты, пуриновых и пиримидиновых метаболитов.
    • Ферментные тесты в клетках крови и печени.
    • Генетическое тестирование на мутации соответствующих ферментов.

Лечение и терапевтические подходы

  1. Фармакологическое подавление синтеза мочевой кислоты

    • Аллопуринол, февуксостат при гиперурикемии и подагре.

  2. Диетотерапия

    • Ограничение пуринов и коррекция белкового питания.

  3. Заместительная терапия

    • Применение уридина при дефектах пиримидинового обмена.

  4. Генная терапия и ферментозаместительные подходы

    • Экспериментальные методы лечения синдрома Леша–Нихена и уридин-дефицитных состояний.

Основные принципы патогенетической коррекции

  • Восстановление баланса нуклеотидного пула.
  • Снижение токсического воздействия накопленных метаболитов.
  • Компенсация ферментных дефектов и регуляторных нарушений синтеза.

Нарушения обмена нуклеотидов демонстрируют тесную связь метаболических путей с клиническими проявлениями, подчёркивая важность интегрированной биохимической и генетической диагностики.

Оглавление