Мутации и репарация ДНК

Понятие мутаций

Мутации представляют собой стабильные изменения нуклеотидной последовательности ДНК, которые могут возникать спонтанно или индуцироваться различными факторами окружающей среды. В зависимости от характера изменения различают следующие типы мутаций:

  • Точковые мутации — замена, вставка или удаление одного нуклеотида. Примеры включают переходы (замена пурина на пурин или пиримидина на пиримидин) и транверсии (замена пурина на пиримидин и наоборот).
  • Сдвиг рамки считывания — результат вставки или удаления нуклеотидов, который изменяет кодоны downstream, вызывая генерацию нефункционального белка.
  • Хромосомные мутации — крупные перестройки структуры хромосом: делекции, дупликации, инверсии, транслокации.
  • Геномные мутации — изменения числа хромосом, включая полиплоидию или анеуплоидию.

Мутации могут быть нейтральными, вредными или положительными, в зависимости от их влияния на функционирование клетки и организма.

Причины мутаций

Мутации возникают под действием внутренних и внешних факторов:

  1. Спонтанные мутации — ошибки репликации ДНК, спонтанные химические изменения оснований (дезаминирование, депуринизация).

  2. Индуцированные мутации — вызваны мутагенами:

    • Физические мутагены: ионизирующее излучение, ультрафиолетовое излучение, вызывающие разрывы цепей или образование тиминовых димеров.
    • Химические мутагены: алкилирующие агенты, гидроксиламин, акридиновые красители, индуцирующие модификации оснований или сдвиги рамки считывания.
    • Биологические агенты: вирусы и транспозоны, вызывающие вставки или перестройки геномов.

Последствия мутаций

Мутации могут приводить к:

  • Изменению структуры и функции белков, нарушению ферментативной активности.
  • Генетическим заболеваниям и предрасположенности к раку.
  • Эволюционным изменениям, обеспечивающим вариабельность популяций.

Механизмы репарации ДНК

Для поддержания геномной стабильности клетки используют несколько основных путей репарации:

1. Репарация с использованием матрицы (репарация с поправкой на ошибку)

  • Парная замена оснований (Base Excision Repair, BER) Предназначена для устранения мелких повреждений, таких как дезаминирование или алкилирование. Механизм включает:

    1. Распознавание повреждённого основания гликозилазой.
    2. Удаление основания, формирование апуринового/апиримидинового сайта.
    3. Расщепление фосфодиэфирной связи эндонуклеазой.
    4. Синтез нового фрагмента ДНК ДНК-полимеразой и замыкание разрыва лигазой.

  • Нуклеотидная эксцизионная репарация (Nucleotide Excision Repair, NER) Эффективна при удалении крупных повреждений, таких как тиминовые димеры, вызванные УФ-излучением. Основные этапы: распознавание повреждения, вырезка фрагмента с повреждением (~24–32 нуклеотида), синтез новой цепи и лигирование.

  • Репарация несовпадений (Mismatch Repair, MMR) Исправляет ошибки репликации: неправильно спаренные основания. Включает распознавание несовпадения, удаление участка с ошибкой и восстановление правильной последовательности по матричной цепи.

2. Репарация разрывов двойной цепи

  • Гомологичная рекомбинация (Homologous Recombination, HR) Использует неповреждённую сестринскую хроматиду в качестве шаблона для точного восстановления разрыва. Этот механизм активен преимущественно в S и G2 фазах клеточного цикла.

  • Негомологичная концевое сшивание (Non-Homologous End Joining, NHEJ) Прямое соединение концов разорванной ДНК без использования шаблона. Быстрый, но может приводить к потерям нуклеотидов на месте разрыва.

Контроль мутаций

Клетка обладает многослойной системой контроля:

  • Прямая репарация повреждённых оснований — фотолазы восстанавливают тиминовые димеры с использованием энергии света.
  • Контроль точности репликации — 3’→5’ экзонуклеазная активность ДНК-полимераз предотвращает накопление ошибок.
  • Апоптоз и клеточный цикл — при накоплении критического числа повреждений активируется программа самоуничтожения клетки.

Значение для организма

Равновесие между мутагенезом и репарацией ДНК определяет стабильность генома, эволюционный потенциал и устойчивость организма к внешним стрессам. Нарушения репарации приводят к генетическим болезням, повышенной канцерогенной предрасположенности и ускоренному старению клеток.

Мутации и механизмы их репарации составляют фундамент биохимической генетики, обеспечивая динамическое равновесие между изменчивостью и стабильностью наследственного материала.

Оглавление