Старение представляет собой комплексный биологический процесс, сопровождающийся постепенным снижением функциональной активности клеток, тканей и органов. В биохимическом аспекте старение характеризуется нарушением метаболического равновесия, изменением скорости обменных реакций, снижением эффективности энергетического метаболизма и нарастающей дисфункцией регуляторных систем.
Основой метаболических изменений при старении является нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях. С возрастом снижается активность дыхательной цепи, особенно комплексов I и IV, что ведёт к уменьшению синтеза АТФ и увеличению утечек электронов с образованием активных форм кислорода (АФК). Митохондриальная ДНК подвержена окислительному повреждению, что приводит к накоплению мутаций и снижению эффективности репликации и транскрипции митохондриальных генов.
Повреждённые митохондрии теряют способность к адекватному поддержанию мембранного потенциала и стимулируют каскады апоптоза. Снижение числа митохондрий и их функционального состояния приводит к энергетическому дефициту, особенно в тканях с высокой скоростью метаболизма — в сердце, мозге и скелетных мышцах.
Старение сопровождается снижением чувствительности клеток к инсулину, что обусловливает развитие инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена. В печени уменьшается активность гликогенсинтетазы и глюкокиназы, а активность глюкозо-6-фосфатазы возрастает, что способствует усиленному выходу глюкозы в кровь.
В мышечной ткани снижается транспорт глюкозы через мембраны вследствие уменьшения экспрессии транспортёра GLUT4. В результате развивается гипергликемия, стимулирующая неферментативное гликозилирование белков (реакции Майяра) и образование конечных продуктов гликирования (AGEs). Эти соединения вызывают ковалентные модификации белков внеклеточного матрикса и ферментов, нарушая их функцию и усиливая воспалительные процессы.
Липидный обмен при старении характеризуется смещением в сторону усиленного липогенеза и накопления триглицеридов в тканях. Нарушается баланс между липогенезом и липолизом вследствие снижения чувствительности к инсулину и изменения регуляции липопротеинлипазы.
Повышается уровень свободных жирных кислот в плазме крови, что способствует развитию липотоксичности и окислительного стресса. Изменения в составе фосфолипидов клеточных мембран приводят к снижению их текучести и изменению функционирования мембранных белков и рецепторов.
В печени увеличивается отложение липидов, что проявляется развитием возрастного стеатоза. Нарушается метаболизм холестерина: снижается активность рецепторов ЛПНП, усиливается перекисное окисление липидов и образование цитотоксичных альдегидов, таких как малоновый диальдегид.
В возрасте замедляется скорость синтеза белков и снижается активность рибосом. Нарушения в системах деградации белков — убиквитин-протеасомной и аутолизосомальной — ведут к накоплению неправильно свернутых и окисленных белковых молекул.
Активация процессов карбонилирования, нитрирования и гликозилирования белков делает их менее растворимыми и способствует формированию агрегатов, таких как липофусцин. Липофусцин, представляющий собой комплекс окисленных белков и липидов, накапливается в цитоплазме и служит биохимическим маркером клеточного старения.
Снижение уровня анаболических гормонов — инсулина, соматотропина и тестостерона — дополнительно ослабляет белковый синтез. Это проявляется саркопенией, уменьшением мышечной массы и снижением общего азотистого баланса.
Увеличение продукции активных форм кислорода — супероксидного аниона, пероксида водорода, гидроксильного радикала — при одновременном снижении активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы) создаёт хроническое окислительное давление на клеточные структуры.
Окисление липидов, белков и ДНК вызывает кумулятивные повреждения, нарушающие сигнальные пути, мембранную проницаемость и генетическую стабильность. Снижается уровень восстановленного глутатиона (GSH) и коферментов NADPH и NADH, что ограничивает регенерацию антиоксидантных систем.
При старении наблюдается накопление повреждений ДНК вследствие снижения эффективности систем репарации, включая эксцизионную и рекомбинационную. Повреждения митохондриальной ДНК особенно значимы, поскольку они напрямую влияют на энергетический метаболизм и усиливают окислительный стресс.
Укорочение теломер при каждом делении клеток ограничивает пролиферативный потенциал соматических клеток, вызывая репликативное старение. Активность теломеразы снижается, что ускоряет процесс укорочения теломерных участков и запускает сигнальные каскады клеточной сенесценции.
Эндокринные изменения играют ключевую роль в перестройке метаболизма. Снижается секреция гормонов щитовидной железы, половых гормонов, соматотропина и мелатонина. Нарушение гипоталамо-гипофизарной регуляции приводит к дисбалансу метаболических сигналов, регулирующих термогенез, липидный обмен и энергетическую эффективность.
Уменьшение уровня инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) снижает активность анаболических процессов и ускоряет катаболизм белков. Одновременно повышается активность кортизола, стимулирующего глюконеогенез и распад мышечных белков.
Несмотря на развитие деструктивных изменений, клетки стареющего организма способны к частичной метаболической адаптации. Усиление экспрессии белков теплового шока (HSP) способствует стабилизации повреждённых белков и предотвращает их агрегацию. Активация аутофагии на ранних стадиях старения помогает удалять дефектные органеллы и поддерживать клеточный гомеостаз.
Метаболические сдвиги при старении отражают динамическое равновесие между повреждением и восстановлением, между катаболизмом и анаболизмом, формируя биохимическую основу возрастных изменений функциональных систем организма.